Що таке фармакологія. Загальна фармакологія. Міжнародні освітні установи по фармакології

Фармакологія поділяється на загальну і приватну. Загальна Фармакологія розглядає механізми дії лікарських речовин (первинні фармакологічні реакції, вплив на ферменти, біологічні мембрани, електричні потенціали, рецепторні механізми); вивчає загальні закономірності їх дії на організм в залежності від характеру розподілу, біотрансформації (окислення, відновлення, гідроліз, дезамінування, ацетилювання і т. п.), шляхів введення (всередину, підшкірно, внутрішньовенно, інгаляційної т. д.), виділення (нирками , кишечником).

Крім того, вона характеризує принципи дії лікарських речовин (місцеве, рефлекторне, резорбтивное); умови, що визначають їх дію в організмі (хімічна будова, фізико-хімічні властивості, дози і концентрації, час дії, повторність застосування ліків; стать, вік, маса, генетичні особливості, функціональний стан організму); принципи комбінованої лікарської терапії, питання стандартизації, класифікації, дослідження лікарських речовин і ін.

Розділи загальної фармакології

принципи виробництва лікарських засобів, їх склад і властивості.
метаболізм - фармакокінетика і Фармакодинамика,

Фармакодинаміка - власне вчення про дію лікарських речовин на організм; фармакокінетика - вчення про всмоктування, розподіл і біотрансформації їх в організмі.

Основні питання фармакокінетики

Абсорбція (всмоктування) - як речовина надходить в організм (через шкіру, шлунково-кишковий тракт, слизову оболонку порожнини рота)?
Розподіл - як речовина поширюється по тканинах?
Метаболізм (метаболічні перетворення) - в які речовини воно може перетворюватися в організмі хімічно, їх активність і токсичність.
Екскреція (виведення) - яким чином речовина виводиться з організму (з жовчю, сечею, через дихальну систему, шкіру)?

Молекулярна фармакологія - це вчення про біохімічні механізми дії лікарських речовин.

Вивчення лікарських препаратів в клінічній практиці і їх остаточна апробація - предмет клінічної фармакології.

Історія

Новий час

Початок сучасної експериментальної фармакології належить Р. Бухгеймом (Дерпт) в середині 19 ст. Її розвитку сприяли О. Шмідеберг, Г. Мейер, В. Штрауб, П. Тренделенбург, К. Шмідт (Німеччина), А. Кешні, А. Кларк (Великобританія), Д. Бове (Франція), К. Гейманс (Бельгія) , О. Леві (Австрія) та ін.

У Росії в 16-18 ст. вже існували «аптекарські городи», а відомості про лікарські рослини записувалися в «травниках» і «зелейнікамі». У 1778 вийшла перша російська фармакопея «Pharmacopoea Rossica».

XX століття

Експериментальна фармакологія кінця XIX - початку XX століття (В. І, Дибковскій, А. А. Соколовський, І. П. Павлов, Н. П. Кравков і ін.) Дала новий імпульс вітчизняній науці.

Провідні наукові установи в СНД

Наукові дослідження з фармакології ведуться в інституті фармакології АМН і Українському національному фармацевтичному університеті (колиш. Харківському хіміко-фармацевтичному інституті), в науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті ім. С. Орджонікідзе (Москва), та ін., На кафедрах медичних і фармацевтичних вузів. Викладання фармакології здійснюється в медичних і фармацевтичних інститутах і училищах.

Основні наукові центри за кордоном

Інститути фармакології в Кракові, Празі, Берліні; фармакологічні лабораторії медичного центру в Бетесді (США), в інституті Мілл Хілл (Лондон), у Вищому інституті санітарії (Рим), інституті Макса Планка (Франкфурт-на-Майні), Каролінському інституті (Стокгольм). Викладання фармакології здійснюється на відповідних кафедрах медичних факультетів університетів.

Тенденції фармакології XXI століття

Останнім часом набула розвитку область знання, що сталася з об'єднання фармакології та епідеміології - фармакоепідеміологія. Остання наука є теоретичною і методологічною основою фармаконагляду, проведеного в РФ, в ЄС і США, а також по всьому світу. Бурхливий розвиток отримує біофармакології.

Основні поняття і терміни

Діюча речовина - речовина в складі лікарського засобу, з фізіологічним дією якого на організм пов'язують бажану дію даного лікарського засобу

Навчальні заклади

Деякі відомі навчальні заклади в галузі фармакології:

Санкт-Петербурзька державна хіміко-фармацевтична академія
П'ятигорська державна фармацевтична академія

Міжнародні освітні установи по фармакології

Duke University
Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences
Purdue University
SUNY Buffalo
University of California, Santa Barbara
University of Michigan
University of the Sciences in Philadelphia
University of Wisconsin-Madison
Харківський Національний Фармацевтичний Університет

Див. також

антиферменти
Нейрофармакология
Психофармакология

література

// Енциклопедичний словник Брокгауза і Ефрона: В 86 томах (82 т. І 4 доп.). - СПб. , 1890-1907.
Анічков С. Ст, Білий М. Л., Підручник фармакології, 3 вид., Л., 1969;
Альберт Е., Виборча токсичність, М., 1971;
Машковський М. Д., Лікарські засоби. Посібник по фармакотерапії для лікарів, 9 видавництво., Ч. 1-2, М., 1987;
Goodman L. S., Oilman A., The pharmacological basis of therapeutics, 3 ed., N. Y., 1965;
Drill V. A., Pharmacology in medicine, 4 ed., N. Y., 1971;
Drug Design, ed. by E. J. Ariens, v. 1 = 3,5, N. Y. = L., 1971 = 75.

Періодичні видання

«Фармакологія і токсикологія» (М., з 1938)
«Acta pharmacologica et toxicologica» (Cph., З 1945)
«Archives internationales de pharmacodynamie et detherapie» (P., з 1894)
«Arzneimittej = Forschung» (Aulendorf. C одна тисяча дев'ятсот п'ятьдесят одна)
«Biochemical Pharmacology» (Oxf., З 1958)
«British Journal of Pharmacology and Chemotherapy» (L., з 1946);
«Helvetica physiologica et pharmacologica acta» (Basel, з 1943);
«Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics» (Baltimore, з 1909)
«Naunyn - Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmacologie» (Lpz., 1925) (у 1873-1925 - «Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie»)

посилання

фармакологія- стаття з Великої радянської енциклопедії.
Основні поняття розділів Фармакології.
Общепопулярние статті по Фармакології.

Wikimedia Foundation. 2010 року.

Синоніми:

МІСЦЕВЕдію лікарських засобів розвивається в місці їх застосування. Наприклад, знеболюючу дію місцевих анестетиків, і ін.

резорбтивнимидію препаратів розвивається після всмоктування в кров і проникнення до органу - мішені через гістогематичні бар'єри (наприклад: серцеві глікозиди:, і ін. надають свій основний позитивний інотропний ефект на м'яз серця в результаті резорбтивної дії).

ПРЯМЕ та НЕПРЯМЕ(В частині випадків рефлекторну дію).

Пряма дія лікарських засобів розвивається безпосередньо в органі - мішені. Ця дія може бути місцевим, наприклад: місцевий анестетик надає місцевий знеболюючий ефект, і резорбтивного, наприклад, місцевий анестетик застосовується в якості антиаритмічного препарату, для того, щоб надав лікувальний ефект при шлуночкових тахіаритмія серця, лідокаїн повинен всмоктатися в кров і пройти гисто- гематічеськие бар'єри до вогнища аритмії в тканини серця.

Непряме дію можна розглянути на прикладі дії серцевих глікозидів (дигоксину, строфантину і ін.). має стимулюючий вплив на скоротливість серцевого м'яза, в результаті збільшується серцевий викид. Швидкість кровотоку зростає і збільшується перфузия (кровотік) в нирках. Це призводить до підвищення рівня діурезу (кількість сечі збільшується). Таким чином, побічно збільшує діурез через стимуляцію скоротливості міокарда.

рефлекторнедію лікарських засобів розвивається в тому випадку, коли в одному місці організму препарат змінює активність рецепторів, і в результаті цього ефекту в іншому місці організму змінюється функція органу (наприклад: нашатирний спирт, збуджуючи рецептори слизової носової порожнини призводить до порушення клітин дихального центру головного мозку, в результаті підвищується частота і глибина дихання).

ВИБОРЧЕ і невибіркову.

Виборче (елективні) дію лікарських

коштів здійснюється шляхом впливу на певні рецептори (наприклад: празозин блокує переважно Л1 | адренорецептори) або ЛЗ можуть накопичуватися в певному органі і надавати властивий їм ефект (наприклад: йод вибірково накопичується в щитовидній залозі, і там змінює функцію цього органу). У клінічній практиці вважається, що чим вище вибірковість дії ЛЗ, тим менше токсичність і вираженість негативних побічних реакцій.

Невибіркову дію препаратів, термін протилежний виборчому ефекту (наприклад: наркозное засіб фторотан невибіркову блокує практично всі види рецепторних утворень в організмі, переважно в нервовій системі, що призводить до несвідомого стану, тобто наркозу).

Оборотні та необоротні.

Оборотне дію ЛЗ обумовлено неміцністю хімічних взаємодій з рецепторними утвореннями або ферментами (водневі зв'язки та ін .; наприклад: антіхо- лінестеразное засіб оборотної типу дії -).

Необоротне дію настає, коли з рецепторами або ферментами ЛЗ зв'язується міцно (ковалентні зв'язку; наприклад: антихолінестеразних засіб незворотного типу дії - Армін).

ГОЛОВНЕ і Побічна.

Головне дію ЛЗ - це ефект препарату, спрямований на лікування основного захворювання (наприклад: доксазозин - альфа-1-адреноблокатор застосовується для лікування гіпертонічної хвороби). Побічна дія - це ефекти препарату не спрямовані на лікування основного захворювання.

Побічна дія може бути ПОЗИТИВНИМ(Наприклад: доксазозин при курсовому лікуванні гіпертонічної хвороби гальмує зростання передміхурової залози і нормалізує тонус сфінктера сечового міхура, і, отже, може застосовуватися при аденомі передміхурової залози і порушеннях сечовипускання) і ВІД'ЄМНИМ(Наприклад: доксазозин може викликати минущу тахікардію при лікуванні гіпертонічної хвороби, а також часто реєструють синдром відміни).

АГОНІСТИ- лікарські засоби, що збуджують рецепторні освіти. Наприклад: орціпріналіна сульфат (асмопент) стимулює р 2-адренорецептори бронхів і призводить до розширення просвіту бронхів.

АНТАГОНІСТИ- лікарські засоби, що блокують збудження рецепторів (метопролол блокує бета-1-адренорецептори в м'язі серця і зменшує силу серцевих скороченні).

АГОНІСТИ-АНТАГОНІСТИ- лікарські засоби, що володіють властивостями як порушувати, так і пригнічувати рецепторні освіти. Наприклад: пиндолол (віскі) блокує бета-1 і бета-2-адренорецептори. Однак пиндолол володіє так званої "внутрішньої активністю", тобто препарат, блокуючи бета- адренорецептори і перешкоджаючи певний час впливу медіатора на ці рецептори, чинить і деякий стимулюючий вплив на ті ж бета- адренорецептори.

Дози лікарських засобів

разова- кількість препарату на один прийом;
добова- кількість препарату, що застосовується протягом доби;
курсова -кількість препарату, що застосовується протягом курсу лікування певного захворювання (наприклад, для лікування гіпертонічної хвороби 1 стадії протягом 1,5-2 місяців застосовують);
ударна(Як правило, початкова разова доза в 2 рази перевищує наступні, найбільш характерно при призначенні сульфаніламідних препаратів і серцевихглікозидів);
мінімальна(Порогова) - доза препарату, при якій починає проявлятися терапевтичний (лікувальний) ефект;
Середня терапевтична доза- доза лікарського засобу, яка найбільш часто застосовується при лікуванні конкретного захворювання конкретним лікарем в конкретний період часу. Наприклад, середня терапевтична доза в середині 70-х років 20-го століття становила 100 тисяч одиниць на 1 ін'єкцію, а в даний час застосовують мінімум 500 тисяч одиниць на одну ін'єкцію;
Максимальна- доза лікарського засобу, яка проявляє терапевтичну активність, але при Призначенні якої, ще не проявляється токсичний ефект;
токсична- доза лікарського засобу, при призначенні якої виявляється токсичний ефект.
летальна доза- доза лікарського засобу, при призначенні якої настає смертельний результат. Знаходження летальної дози використовується в експериментальній фармакології для визначення токсичності препаратів. Зазвичай, для визначення токсичності визначають ЛД - 50, доза препарату, яка викликає загибель 50% тварин (миші, щури та ін.).

Лікарські засоби дозуються:

У вагових од. (Г, мг, мкг на 1 кг; на 1 м.кв);
В об'ємних од. (Мл, краплі та ін.);
- В одиницях активності (ME - міжнародні одиниці, ЛІД - жаб'ячі одиниці дії).

концентрація- кількість ЛC в певному обсязі.

Наприклад, 5 і 40% розчини глюкози надають різний ефект на організм. 5% розчин глюкози - фізіологічний розчин; 40% розчин глюкози - гіпертонічний, має виражений діуретичний ефект.

В даний час є кілька способів розрахунку доз для пацієнтів, особливо дітей:

За масою тіла; початково вважають, що середня терапевтична доза розрахована на людину з вагою в 70 кг. Знаючи вагу дитини можна розрахувати його разову або курсову дозу. Наприклад: разова середня терапевтична доза ноотропила в середньому становить для дорослої людини 700мг. Знаючи, що маса дитини 10кг розраховуємо його разову дозу, складаючи пропорцію: На 70кг маси тіла дорослої людини призначається 700мг препарату, а на 10 кг маси тіла дитини виходить 100мг.
По віку: Вважається, що середня доза препарату призначається для людини у віці 24 року. Знаючи вік дитини можна розрахувати його дозу. Наприклад: людині в

віці 24 року призначають в дозі 500мг, а дитині в віці 12 років рекомендується призначити 250мг.

У літературі описаний розрахунок доз, який широко застосовується в педіатричній практиці таких країн як Англія і Франція:

якщо ВЕС ДИТИНИменше 30 кг:

ДОЗА = (МАСА X 2)% дози ДОРОСЛОГО;

Наприклад: маса дитини 25кг, тоді доза препарату складе 50% дози дорослого.

Якщо вага дитини більше 30кг:

ДОЗА = (МАСА + 30)% дози ДОРОСЛОГО.

Наприклад: маса дитини 50кг, тоді доза складе 80% дорослої людини. У разі, якщо вага дитини перевищує 70 кг, призначають дозу лікарського засобу, яка рекомендується для дорослих.

При повторному введенні лікарських засобів можуть спостерігатися:

ЗБІЛЬШЕННЯ ЕФЕКТУ (кумуляція);
ЗМЕНШЕННЯ ЕФЕКТУ (звикання);
ЕФЕКТ НЕ ЗМІНЮЄТЬСЯ.

КУМУЛЯЦІЯ - накопичення (збільшення) ЕФЕКТУпрепарату ПРИ ПОВТОРНОМУ ЗАСТОСУВАННЯ.

Кумуляція може бути:

МАТЕРІАЛЬНА
ФУНКЦІОНАЛЬНА

1) матеріальна кумуляція - це накопичення в організмі лікарських засобів; типово для довготривалих препаратів (кордарон, дігоксин і ін.), і може бути причиною негативних токсичних ефектів при кумуляції. Для зменшення негативного впливу препарату поступово зменшують дозу або збільшують інтервали між прийомами лікарських засобів.

2) функціональна кумуляція - накопичується ефект, а не речовина. Функціональна кумуляція найбільш характерна для етилового спирту при хронічному алкоголізмі і для деяких.

толерантність, резистентність розвивається при тривалому застосуванні лікарських засобів (промедол, фенобарбітал,, галазолин і ін.).

Звикання може бути пов'язано:

Зі зменшенням всмоктування лікарських засобів;
Збільшенням метаболізму;
Підвищенням інтенсивності виведення;
Зниженням чутливості рецепторних утворень;
Зменшенням щільності рецепторів в тканинах.

перехресне звикання до препаратів, які взаємодіють з одними і тими ж рецепторами ( субстратами). Наприклад, виникнення стійкості мікроорганізмів при застосуванні пеніцилініві цефалоспоринів.

1. Поняття про лікування як спрямованої корекції фізіологічних порушень в організмі. Користь і ризик при використанні ліків. Підстави для їх застосування. Оцінка безпеки.

фармакологія- теоретична основа фармакотерапії.

Підстави для застосування ліків:

1) для корекції і усунення причини захворювання

2) при недостатності профілактичних засобів

3) за життєвими показаннями

4) очевидна необхідність, заснована на рівні знань і досвіді

5) прагнення до підвищення якості життя

Користь при призначенні ліків:

1) корекція або усунення причини захворювання

2) полегшення симптомів захворювання при неможливості його лікування

3) заміщення лікарськими речовинами природних БАР, які не виробляються організмів в достатній кількості

4) здійснення профілактики захворювань (вакцини і ін.)

ризик- ймовірність того, що результатом впливу буде шкода чи збитки; дорівнює відношенню числа несприятливих (аверсівних) подій до чисельності групи ризику.

А) неприйнятний (шкода> користі)

Б) прийнятний (користь> шкоди)

В) незначний (105 - рівень безпеки)

Г) усвідомлений

Оцінка безпеки ЛЗ починається на рівні хімічних лабораторій, що синтезують ЛЗ. Доклінічну оцінку безпеки ЛЗ проводить МОЗ, FDA і т. Д. Якщо ЛЗ успішно проходить даний етап, починається його клінічна оцінка, що складається з чотирьох фаз: I фаза - оцінка переносимості на здорових добровольцях 20-25 років, II фаза - на хворих добровольцях чисельністю менше 100 чоловік, які страждають певним захворюванням, III фаза - мультицентрові клінічні дослідження на великих групах людей (до 1000 чоловік), IV фаза - моніторинг препарату протягом 5 років після його офіційного дозволу. Якщо ЛЗ успішно проходить всі ці фази, воно вважається безпечним.

2. Сутність фармакології як науки. Розділи і області сучасної фармакології. Основні терміни і поняття фармакології - фармакологічна активність, дія, ефективність хімічних речовин.

фармакологія- наука про ліки у всіх аспектах - теоретична основа терапії:

А) наука про взаємодію хімічних речовин з живими системами

Б) наука про управління процесами життєдіяльності організму за допомогою хімічних речовин.

Розділи сучасної фармакології:

1) Фармакодинаміка- вивчає а) вплив ЛЗ на організм людини, б) взаємодія різних ЛЗ в організмі при одночасному їх призначенні, в) вплив віку і різних захворювань на дію ЛЗ

2) Фармакокінетика- вивчає всмоктування, розподіл, метаболізм та екскрецію ЛЗ (т. Е. Як організм хворого реагує на ЛЗ)

3) фармакогенетика- вивчає роль генетичних факторів у формуванні фармакологічного відповіді організму на ЛЗ

4) Фармакоекономіка- оцінює результати використання і вартість ЛЗ для прийняття рішення про подальше їх практичному застосуванні

5) фармакоепідеміологія- вивчає застосування ЛЗ та їх ефекти на рівні популяцій або великих груп людей для забезпечення застосування найбільш ефективних і безпечних лікарських засобів

Фармакологічна (біологічна) активність- властивість речовини викликати зміни в биосистеме (організмі людини). Фармакологічні речовини = біологічно активні речовини (БАР)

Фармакологічна дія- вплив ЛЗ на об'єкт і його мішені

фармакологічний ефект- результат дії речовини в організмі (модифікація фізіологічних, біохімічних процесів, морфологічних структур) - кількісне, але не якісна зміна в стані біосистем (клітин, тканин, органів).

ефективність ЛЗ- здатність ЛЗ викликати певні необхідні в даному випадку фармакологічні ефекти в організмі. Оцінюється на основі «істотних доказів» - адекватних добре контрольованих досліджень і клінічних випробувань, проведених експертами з відповідною науковою підготовкою та досвідом в дослідженні ліків даного типу (FDA)

3. Хімічна природа ліків. Фактори, що забезпечують терапевтичний ефект лікарських засобів - фармакологічна дія і плацебо-ефекти.

ЛЗ бувають 1) рослинного 2) тваринного 3) мікробного 4) мінерального 5) синтетичного

Синтетичні ЛЗ представлені практично всіма класами хімічних сполук.

Фармакологічна дія- вплив ЛЗ на об'єкт і його мішені.

плацебо- будь-який компонент терапії, що не виявляє ніякого специфічного біологічного впливу на хворобу, яка є об'єктом лікування.

Застосовується з метою контролю при оцінці дії ЛЗ та для того, щоб принести користь хворому без будь-яких фармакологічних засобів в результаті тільки психологічного впливу (т. Е. Плацебо-ефекту).

Всі види лікування мають психологічний компонент, або доставляє задоволення ( Плацебо-ефект), Або викликає занепокоєння ( Ноцебо-ефект). Приклад плацебо-ефекту: швидке поліпшення у хворого вірусною інфекцією при застосуванні антибіотиків, які не впливають на віруси.

Сприятливість плацебо-ефекту пов'язана з психологічним впливом на пацієнта. Він буде максимальним лише при його використанні У поєднанні з методами лікування, Що мають виражений специфічний ефект. дорогі речовинив якості плацебо також сприяють досягненню більшої відповіді.

Показання до застосування плацебо:

1) слабкі психічні порушення

2) психологічна підтримка пацієнта з невиліковною хронічною хворобою або з підозрою на важкий діагноз

4. Джерела і етапи створення ліків. Визначення понять лікарська речовина, лікарський засіб, лікарський препарат і лікарська форма. Назва ліків.

Джерела створення ЛЗ:

А) натуральна сировина: рослини, тварини, мінерали і т. Д. (Серцеві глікозиди, свинячий інсулін)

Б) модифіковані природні БАР

В) синтетичні сполуки

Г) продукти генної інженерії (рекомбінантний інсулін, інтерферони)

Етапи створення ЛЗ:

1. Синтез ЛЗ в хімічній лабораторії

2. Доклінічна оцінка активності та небажаних ефектів ЛЗ МОЗ та ін. Організмаціямі

3. Клінічні випробування ЛЗ (докладніше див. Ст. 1)

Лікарський засіб- будь-яка речовина або продукт, що використовуються, щоб модифікувати або досліджувати фізіологічні системи або патологічні стани для блага реципієнта (по ВООЗ, 1966 г.); індивідуальні речовини, суміші речовин або композиції невідомого складу, які мають доказані лікувальними властивостями.

лікарська речовина- індивідуальна хімічна сполука, що використовується в якості лікарського засобу.

Лікарська форма- зручна для практичного застосування форма, що надається лікарського засобу для отримання необхідного лікувального або профілактичного ефекту.

Лікарський засіб- лікарський засіб в певній лікарській формі, дозволене органом державного управління.

5. Шляхи введення ліків в організм і їх характеристика. Пресистемна елімінація ліків.

1. Для системної дії

А. Ентеральний шлях введення: Перорально, сублінгвально, трансбуккально, ректально, через зонд

Б. Парентеральний шлях введення: Внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інгаляційно, субарахноїдальний, трансдермально

2. Для місцевого впливу: накожно (епікутарно), на слизові, в порожнині (черевну, плевральну, суглобову), в тканини (інфільтрація)

Шлях введення ЛЗ	переваги	недоліки
Перорально - через рот	1. Зручний і простий для пацієнта 2. Не потрібно стерильності препаратів	1. Абсорбція багатьох ЛЗ залежить від прийому їжі, функціонального стану шлунково-кишкового тракту та ін. Чинників, насилу враховуються на практиці 2. Не всі ЛЗ добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті 3. Деякі ЛЗ руйнуються в шлунку (інсулін, пеніцилін) 4. Частина ЛС надає НЛР на слизову шлунково-кишкового тракту (НПЗЗ - виявлення слизової, антациди - пригнічують моторику) 5. Не можна застосовувати у пацієнтів в несвідомому стані і при порушенні ковтанні
Сублінгвально і трансбуккально	1. Зручне і швидке введення 2. Швидке всмоктування ЛЗ 3. ЛЗ не береться пресистемної елімінації 4. Дія препарату можна швидко перервати	1. Незручність, створюване частим регулярним використанням таблеток 2. Роздратування слизової рота, надлишкове виділення слини, що сприяє заковтування ЛЗ і зменшення його ефективності 3. Неприємний смак
ректально	1. Половина ЛВ не береться пресистемному метаболізму 2. Не дратується слизова шлунково-кишкового тракту 3. Зручно, коли інші шляхи введення неприйнятні (блювота, морська хвороба, немовлята) 4. Місцева дія	1. Неприємні для пацієнта психологічні моменти 2. Всмоктування ЛЗ значно сповільнюється при неопорожненіе прямій кишці.
Внутрішньосудинно (зазвичай внутрішньовенно	1. Швидке надходження в кров (невідкладні стани) 2. Швидке створення високої системної концентрації і можливість нею управляти 3. Дозволяє вводити ЛЗ, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті	1. Технічні складності внутрішньосудинного доступу 2. Ризик розвитку інфекції у місці ін'єкції 3. Тромбози вен в місці введення ЛЗ (еритроміцин) і больові відчуття (калію хлорид) 4. Деякі ЛЗ адсорбуються на стінках крапельниць (інсулін)
внутрішньом'язово	Досить швидке всмоктування препарату в кров (10-30 хв)	Ризик місцевих ускладнень
підшкірно	1. Хворий може робити ін'єкції самостійно після навчання 2. Тривалий ефект ЛЗ	1. Повільне всмоктування і прояв ефекту ЛЗ 2. Атрофія жирової тканини в місці введення і зменшення швидкості всмоктування ЛЗ
інгаляційно	1. Швидкий початок дії і висока концентрація в місці введення при лікуванні захворювань дих. шляхів 2. Хороша контрольованість дії 3. Зменшення токсичних системних ефектів	1. Необхідність спеціального пристрою (інгалятора) 2. Складність використання аерозолів під тиском для деяких хворих
місцевий ЛЗ	1. Висока діюча концентрація ЛЗ в місці введення 2. Уникайте небажані системні ефекти даного ЛЗ	При порушенні цілісності шкірних покривів препарат може потрапити в системний кровотік - прояв небажаних системних ефектів.

Пресистемна елімінація ЛЗ (ефект першого проходження)- процес біотрансформації ліків до потрапляння ЛЗ в системний кровотік. У пресистемної елімінації при пероральному введенні ліків беруть участь ферментативні системи кишечника, крові ворітної вени і гепатоцити.

При внутрішньовенному введенні пресистемній елімінації відсутня.

Для того, щоб перорально приймається ЛЗ зробило корисну дію, потрібно збільшити його дозу для компенсації втрат.

6. Перенесення ліків через біологічні бар'єри і його різновиди. Основні фактори, що впливають на перенесення ліків в організмі.

Способи абсорбції (транспорту) ЛЗ через біологічні мембрани:

1) Фільтрація (водна дифузія) - пасивне переміщення молекул речовини за градієнтом концентрації через заповнені водою пори в мембрані кожної клітини і між сусідніми клітинами, характерний для води, деяких іонів, дрібних гідрофільних молекул (сечовина).

2) Пасивна дифузія (ліпідна дифузія) - основний механізм перенесення ЛВ, процес розчинення ліки в ліпідах мембрани і рух через них.

3) Транспорт за допомогою специфічних переносників - перенесення ЛВ за допомогою вбудованих в мембрану переносників (частіше білків), характерний для гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, цукрів, амінокислот, піримідинів:

а) полегшена дифузія - здійснюється за градієнтом концентрації без витрати АТФ

б) активний транспорт - проти градієнта концентрації з витратами АТФ

Насичується процес - т. Е. Швидкість абсорбції збільшується лише до тих пір, поки кількість молекул лікарського речовини не зрівняється з кількістю переносників.

4) Ендоцитоз і пиноцитоз - ліки зв'язується зі спеціальним розпізнає компонентом мембрани клітини, виникає інвагінація мембрани і формується пухирець, що містить молекули ліки. Згодом ліки виділяється із пляшечки в клітку або транспортується з клітки. Характерний для високомолекулярних поліпептидів.

Фактори, що впливають на перенесення ліків в організмі:

1) фізико-хімічні властивості речовини (гідро- і липофильность, іонізація, поляризованість, розмір молекул, концентрація)

2) структура бар'єрів перенесення

3) кровотік

7. Перенесення через мембрани лікарських речовин із змінною іонізацією (рівняння іонізації Гендерсона-Гассельбальха). Принципи управління перенесенням.

Всі ЛЗ - слабкі кислоти або слабкі підстави, що мають свої значення константи іонізації (рК). Якщо значення рН середовища дорівнює значенню рК ліки, то 50% його молекул буде знаходиться в іонізованому і 50% в неіонізованому стані і середовище для ліків буде нейтральною.

У кислому середовищі (рН менше рК), там де є надлишок протонів, слабка кислота буде перебувати в недиссоциированной формі (R-COOH), т. Е. Буде пов'язана з протоном - протоновану. Така форма кислоти незаряжена і добре розчинна в ліпідах. Якщо рН зміститися в лужну сторону (т. Е. РН побільшає рК), то кислота почне диссоциировать і позбудеться протона, перейшовши при цьому в непротонірованную форму, яка має заряд і погано розчинна у ліпідах.

У лужному середовищі, там де є дефіцит протонів, слабка основа буде перебувати в недиссоциированной формі (R-NH2), т. Е. Буде непротоніровано і позбавлене заряду. Така форма підстави добре розчинна в ліпідах і швидко абсорбується. У кислому середовищі є надлишок протонів і слабка основа почне диссоциировать, пов'язуючи при цьому протони і утворюючи протоновану, заряджену форму підстави. Така форма погано розчинна у ліпідах і слабо абсорбується.

отже, Абсорбція слабких кислот протікає переважно в кислому середовищі, а слабких основ - в лужному.

Особливості метаболізму слабких кислот (СК):

1) шлунок: СК в кислому середовищі шлунка неіонізовану, а в лужному середовищі тонкого кишечника вона буде діссоціацііровать і молекули СК придбають заряд. Тому, абсорбція слабких кислот буде найбільш інтенсивної в шлунку.

2) в крові середовище досить лужне і всосавшиеся молекули СК перейдуть в іонізовану форму. Фільтр клубочків нирок пропускає як іонізовані, так і неіонізовані молекули, тому, незважаючи на заряд молекули, СК будуть виводитися в первинну сечу

3) якщо сеча лужна, то кислота залишиться в іонізованій формі, не зможе реабсорбироваться назад в кровотік і виділиться з сечею; сечі кисла, то ліки перейде в неіонізовану форму, яка легко реабсорбується назад в кров.

Особливості метаболізму слабких основ: Протилежно СК (абсорбція краще в кишечнику; в лужній сечі піддаються реабсорбції)

Т. о., Щоб прискорити виведення з організму слабкої кислоти сечу необхідно ощелачивать, а щоб прискорити виведення слабкої основи її необхідно підкислити (Детоксикація по Попову).

Кількісну залежність процесу іонізації ліки при різному рН середовища дозволяє отримати рівняння Henderson– Hasselbach:

Де pKa відповідає значенню pH, при якому концентрації іонізованої і неионизированной форм знаходяться в рівновазі .

Рівняння Гендерсона-Гассельбаха дозволяє оцінити ступінь іонізації ЛЗ при даному значенні рН і передбачити ймовірність його проникнення через клітинну мембрану.

(1)Для розведеної кислоти, A,

HA ↔ H + + A -, де HA - концентрація неионизированной (протоновану) форми кислоти і A - - концентрація іонізованої (непротонірованной) форми.

(2) Для слабкої основи, B,

BH + ↔ H + + B, де BH + - концентрація протоновану форми підстави, B - концентрація непротонірованной форми

Знаючи рН середовища і рКа речовини, можна по обчисленому логарифму визначити ступінь іонізації ліки, а значить, і ступінь його всмоктування з шлунково-кишкового тракту, реабсорбції або екскреції нирками при різних значеннях рН сечі і т. Д.

8. Перенесення ліків в організмі. Водна дифузія і дифузія в ліпідах (закон Фіка). Активний транспорт.

Перенесення ЛЗ в організмі може здійснюватися водної та ліпідної дифузією, активним транспортом, ендо- - і піноцитозом.

Особливості перенесення ЛЗ в організмі водної дифузією:

1. Епітеліальні покриви (слизові ШКТ, порожнини рота і ін.) - водна дифузія тільки дуже малих молекул (метанол, іони літію і т. Д.)

2. Капіляри (крім мозкових) - фільтрація речовин з молекулярною масою до 20-30 тис. Так.

3. Капіляри мозку - в основному не мають водних пір, за винятком областей гіпофіза, епіфіза, зони IV шлуночка, хоріоїдного сплетення, медіанного піднесення

4. Плацента - не має водних пір (хоча питання спірне).

5. Зв'язування ЛЗ з білками крові перешкоджає їх виходу з кров'яного русла, а значить, і водної дифузії

6. Дифузія в воді залежить від розмірів молекул ЛЗ і водних пір

Особливості ліпідного дифузії:

1. Основний механізм перенесення ЛЗ через клітинні мембрани

2. Визначається липофильностью діффундіруемие речовини (т. Е. Коефіцієнтом розподілу «масло / вода») і градієнтом концентрації, може бути обмежена дуже низьку розчинність речовини у воді (що перешкоджає проникненню ЛЗ в водну фазу мембран)

3. Легко дифундують неполярні сполуки, важко - іони.

Будь-яка дифузія (і водна, і в ліпідах) підкоряється закону дифузії Фіка:

Швидкість дифузії - кількість переносите в одиницю часу молекул ліки; С1 - концентрація речовини зовні мембрани; С2 - концентрація речовини зсередини мембрани.

Слідство із закону Фіка:

1) фільтрація ЛЗ тим вище, чим більше його концентрація в місці введення (S абсорбіруємой поверхні в кишечнику більше, ніж в шлунку, тому абсорбція ЛЗ в кишечнику швидша)

2) фільтрація ЛЗ тим вище, чим більше концентрація ЛЗ в місці введення

3) фільтрація ЛЗ тим вище, чим менше товщина подоланої біологічної мембрани (товщина бар'єру в альвеолах легенів значно менше, ніж шкіри, тому швидкість абсорбції вище в легких)

активний транспорт- перенесення ЛC незалежно від градієнта концентрації з використанням енергії АТФ, характерний для гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, цукрів, амінокислот, піримідинів. характеризується:а) вибірковістю до певних сполук б) можливістю конкуренції двох речовин за один транспортний механізм в) насичуваність при високих концентраціях речовини г) можливістю транспорту проти градієнта концентрації д) витратою енергії.

9. Центральний постулат фармакокінетики концентрація ліків в крові - основний параметр для управління терапевтичним ефектом. Завдання, які вирішуються на підставі знання цього постулату.

Центральний постулат (догма) фармакокінетики: концентрація ЛВ в плазмі крові детермінує (кількісно визначає) фармакологічний ефект.

У більшості випадків швидкість всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції ЛЗ пропорційна їх концентрації в плазмі крові (підпорядковується закону діючих мас), тому знаючи її можливо:

1) визначити період полуелімінаціі (для ЛЗ з кінетикою першого порядку)

2) пояснити тривалість деяких токсичних ефектів ЛЗ (для ЛЗ у високих дозах з кінетикою насичення)

10. Біодоступність ліків - визначення, сутність, кількісне вираження, детермінанти. Поняття про біодоступність

Біодоступність (F) - характеризує повноту і швидкість всмоктування ЛЗ при позасистемних шляхах введення - відображає кількість незміненої речовини, яка досягла системного кровотоку, щодо вихідної дози препарату.

F становить 100% для ЛЗ, які вводять внутрішньовенно. При введенні іншими шляхами F зазвичай менше через неповну абсорбції і часткового метаболізму в периферичних тканинах. F дорівнює 0, якщо ЛЗ не всмоктується з просвіту шлунково-кишкового тракту.

Для оцінки F будують криву залежності концентрації ЛЗ в крові від часу після його введення внутрішньовенно, а також після введення досліджуваним шляхом. Це т. Зв. фармакокінетичні криві залежності «час-концентрація». Шляхом інтегрування знаходять значення площі під фармакокінетичною кривою і розраховують F як відношення:

≤ 1, де AUC - площа під фармакокінетичною кривою (Area Under Curve)

Біодоступність> 70% вважається високою, нижче 30% - низькою.

Детермінанти біодоступності:

1) швидкість всмоктування

2) повнота всмоктування - недостатня абсорбція ЛЗ внаслідок його дуже високою гидрофильности або ліпофільності, метаболізму бактеріями кишечника при ентеральному введенні і т. Д.

3) пресистемній елімінації - при високій биотрансформация в печінці F ЛЗ низька (нітрогліцерин при пероральному введенні).

4) лікарська форма - сублінгвальниє таблетки і ректальні супозиторії допомагають ЛЗ уникнути пресистемної елімінації.

11. Розподіл ліків в організмі. Відсіки, ліганди. Основні детермінанти розподілу.

розподілЛЗ - процес поширення ЛЗ по органам і тканинам після того, як вони надійдуть в системний кровотік.

Відсіки розподілу:

1. Позаклітинне простір (плазма, міжклітинна рідина)

2. Клітини (цитоплазма, мембрана органел)

3. Жирова і кісткова тканина (депонування ЛЗ)

У людини масою 70 кг обсяги рідких середовищ становлять в цілому 42 л, тоді якщо:

[Vd = 3-4 л, то все ліки розподілено в крові;

[Vd = 4-14 л, то все ліки розподілено в позаклітинній рідині;

[Vd = 14-42 л, то все ліки приблизно рівномірно розподілено в організмі;

[Vd> 42 л, то все ліки знаходиться переважно в позаклітинному просторі.

Молекулярні ліганди ЛЗ:

А) специфічні і неспецифічні рецептори

Б) білки крові (альбумін, глікопротеїн) і тканин

В) полісахариди сполучної тканини

Г) нуклеопротеїни (ДНК, РНК)

Детермінанти розподілу:

· природа ЛЗ- чим менше розміри молекули і ліпофільних ЛЗ, тим швидше і рівномірніше його розподіл.

· Розмір органів- чим більше розмір органу, тим більше лікарського засобу може надійти в нього без істотної зміни градієнтаконцентрацій

· Кровотік в органі- в добре перфузіруемих тканинах (мозок, серце, нирки) терапевтична концентрація речовини створюється значно раніше, ніж в тканинах погано перфузіруемих (жирова, кісткова)

· Наявність гистогематических бар'єрів- ЛЗ легко проникають в тканини з погано вираженим ГГБ

· Зв'язування ліків з білками плазми- чим більше пов'язана фракція ЛЗ, тим гірше його розподіл в тканини, т. К. Залишати капіляр можуть лише вільні молекули.

· Депонування ліки в тканинах- зв'язування ЛЗ з білками тканин сприяє його накопиченню в них, т. К. Знижується концентрація вільного ЛЗ в периваскулярном просторі і постійно підтримується високий градієнт концентрацій між кров'ю і тканинами.

Кількісною характеристикою розподілу ліки є уявний об'єм розподілу (Vd).

Уявний об'єм розподілуVd- це гіпотетичний об'єм рідини, в якому може розподілитися вся введена доза ліків, щоб створилася концентрація, що дорівнює концентрації в плазмі крові.

Vd дорівнює відношенню введеної дози (загальної кількості ліків в організмі) до його концентрації в плазмі крові:

Чим більше уявний об'єм розподілу, тим більша частина ліків розподіляється в тканини.

12. Константа елімінації, її сутність, розмірність, зв'язок з іншими фармакокинетическими параметрами.

Константа швидкості елімінації(Kel, хв-1) - показує, яка частина ЛЗ елімінується з організму в одиницю часу Þ Kel = Aвид / Азаг, де Авид - кількість ЛС, що виділяється в од. часу, Азаг - загальна кількість ЛЗ в організмі.

Значення kel зазвичай знаходять шляхом вирішення фармакокинетического рівняння, що описує процес елімінації ліки з крові, тому kel називають модельним показником кінетики. Безпосереднього відношення до планування режиму дозування kel не має, але її значення використовують для розрахунку інших фармакокінетичних параметрів.

Константа елімінації прямо пропорційна кліренсу і обернено пропорційно обсягу розподілу (з визначення кліренсу): Kel = CL / Vd; = Годину-1 / хв-1 = частка в годину.

13. Період напіввиведення ліків, його сутність, розмірність, взаємозв'язок з іншими фармакокинетическими параметрами.

період полуелімінаціі(T½, хв) - це час, необхідний для зниження концентрації ЛЗ в крові рівно наполовину. При цьому не грає ролі яким шляхом досягається зниження концентрації - за допомогою біотрансформації, екскреції або ж за рахунок поєднання обох процесів.

Період полуелімінаціі визначають за формулою:

Період напіввиведення - найважливіший фармакокинетический параметр, що дозволяє:

Б) визначити час повної елімінації препарату

В) передбачити концентрацію ЛЗ в будь-який момент часу (для ЛЗ з кінетикою першого порядку)

14. Кліренс як головний параметр фармакокінетики для управління режимом дозування. Його сутність, розмірність і зв'язок з іншими фармакокинетическими показниками.

кліренс(Cl, мл / хв) - обсяг крові, який очищається від ЛЗ за одиницю часу.

Т. к. Плазма (кров) - «видима» частина обсягу розподілу, то кліренс - фракція обсягу розподілу, з якої ліки виділяється в одиницю часу. Якщо позначити загальна кількість ліки в організмі через Азаг, А кількість, яка виділилася через Авид, То:

З іншого боку, з визначення обсягу розподілу випливає, що загальна кількість ліки в організмі становить Азаг =Vd´ CТер / плазма. Підставляючи це значення в формулу кліренсу, ми отримаємо:

Таким чином, кліренс - відношення швидкості виведення лікарського засобу до його концентрації в плазмі крові.

У такому вигляді формулу кліренсу використовують для розрахунку підтримуючої дози ліків ( DП), Т. Е тієї дози лікарського засобу, яка повинна компенсувати втрату ліки і підтримати його рівень на постійному рівні:

Швидкість введення = швидкість виведення =Cl´ CТер(Доза / хв)

DП= Швидкість введення´ T (T- інтервал, між прийомом ліків)

кліренс аддитивен, Т. Е. Елімінація речовини з організму може відбуватися за участю процесів, що йдуть в нирках, легенях, печінці та інших органах: Clсістемний = Clпочечн. + Clпечені + Clдр.

кліренс пов'язаний З періодом полуелімінаціі ЛЗ і обсягом розподілу: T1 / 2 = 0,7 * Vd / Cl.

15. Доза. Види доз. Одиниці дозування лікарських засобів. Цілі дозування ліків, способи і варіанти введення, інтервал введення.

Дія ЛС на організм більшою мірою визначається їх дозою.

доза- кількість речовини, введене в організм за один прийом; виражається у вагових, об'ємних або умовних (біологічних) одиницях.

Види доз:

А) разова доза - кількість речовини на один прийом

Б) добова доза - кількість препарату, яка призначається на добу в один або декілька прийомів

В) курсова доза - загальна кількість препарату на курс лікування

Г) терапевтичні дози - дози, в яких препарат використовують з лікувальними або профілактичними цілями (порогові, або мінімальні діючі, середні терапевтичні і вищі терапевтичні дози).

Д) токсичні і смертельні дози - дози ЛВ, при яких вони починають надавати виражені токсичні ефекти або викликати смерть організму.

Е) завантажувальна (вступна) доза - кількість введеного ЛЗ, яке заповнює весь обсяг розподілу організму в чинній (терапевтичної) концентрації: ВД = (Css * Vd) / F

Ж) підтримуюча доза - систематично вводиться кількість ЛЗ, яке компенсує втрати ЛЗ з кліренсом: ПД = (Css * Cl * DT) / F

Одиниці дозування ЛЗ:

1) в грамах або частках грама ЛЗ

2) кількість ЛЗ в розрахунку на 1 кгмаси тіла (наприклад, 1 Мг / кг) Або на одиницю поверхні тіла (наприклад, 1 Мг / м2)

Цілі дозування ЛЗ:

1) визначити кількість ЛЗ, необхідне для того, щоб викликати потрібний терапевтичний ефект з певною тривалістю

2) уникнути явищ інтоксикації і побічних ефектів при введенні ЛЗ

Способи введення ЛЗ: 1) ентерально 2) парентеральний (див. Ст. 5)

Варіанти введення ЛЗ:

А) безперервний (шляхом тривалих внутрішньосудинних інфузій ЛЗ крапельно або через автоматичні дозатори). При безперервному введенні ЛЗ його концентрація в організмі змінюється плавно і не піддається значним коливанням

Б) переривчасте введення (ін'єкційним або неін'єкційним способами) - введення ліків через певні проміжки часу (інтервали дозування). При переривчастому введенні ЛЗ його концентрація в організмі безперервно коливається. Після прийому певної дози вона спочатку підвищується, а потім поступово знижується, досягаючи мінімальних значень перед черговим введенням ліки. Коливання концентрації тим значніше, чим більше вводиться доза ліків і інтервал між введеннями.

інтервал введення- інтервал між вводяться дозами, що забезпечує підтримку терапевтичної концентрації речовини в крові.

16. Введення ліків з постійною швидкістю. Кінетика концентрації препарату в крові. Стаціонарна концентрація препарату в крові ( Css), Час її досягнення, розрахунок і управління нею.

Особливість введення ЛЗ з постійною швидкістю - плавну зміну його концентрації в крові при введенні, при цьому:

1) час досягнення стаціонарної концентрації ліки становить 4-5t½ і не залежить від швидкості інфузії (величини дози, що вводиться)

2) при збільшенні швидкості інфузії (дози, що вводиться) величина СSS також збільшується в пропорційне число раз

3) елімінація ліків з організму після припинення інфузії займає 4-5t½.

ЗSs- рівноважна стаціонарна концентрація- концентрація ЛЗ, що досягається при швидкості введення рівної швидкості виведення, тому:

(З визначення кліренсу)

За кожний наступний період напіввиведення концентрація ЛЗ приростає на половину від залишилася концентрації. Всі ЛЗ, що підкоряються закону елімінації першого порядку, досягатимутьCssчерез 4-5 періодів напіввиведення.

Підходи до управління рівнем СSs: Змінити вводиться дозу ЛЗ або інтервал введення

17. Переривисте введення ліків. Кінетика концентрації препарату в крові, терапевтичний і токсичний діапазон концентрацій. Розрахунок стаціонарної концентрації ( CSs), Кордонів її коливань і управління нею. Адекватний інтервал введення дискретних доз.

Коливання концентрації ЛЗ в плазмі крові: 1 - при постійному внутрішньовенному краплинному введенні; 2-прі дробовому введенні тієї ж добової дози з інтервалом 8 год; 3 - при введенні добової дози з інтервалом 24 год.

Переривчасте введення ЛЗ- введення певної кількості ЛЗ через деякі проміжки часу.

Рівноважна стаціонарна концентрація досягається через 4-5 періодів полуелімінаціі, час її досягнення не залежить від дози (на початку, коли рівень концентрації ЛЗ невисокий, швидкість його елімінації також невисока; в міру збільшення кількості речовини в організмі наростає і швидкість його елімінації, тому рано чи пізно настане такий момент, коли збільшена швидкість елімінації врівноважить вводиться дозу ЛЗ і подальше зростання концентрації припинитися)

Css прямо пропорційна дозі ЛЗ і обернено пропорційна інтервалу введення і кліренсу ЛС.

Межі коливань Css: ; Cssmin = Cssmax × (1 - ел. Фр.). Коливання концентрації ЛЗ пропорційні T / t1 / 2.

Терапевтичний діапазон (коридор безпеки, терапевтичне вікно)- це інтервал концентрацій від мінімальної терапевтичної до викликає поява перших ознак побічних дій.

токсичний діапазон- інтервал концентрації від вищої терапевтичної до смертельної.

Адекватний режим введення дискретних доз: Такий режим введення, при якому флуктуація концентрації препарату в крові укладається в терапевтичний діапазон. Для визначення адекватного режиму введення ЛЗ необхідно розрахувати. Різниця між Cssmax і Cssmin при цьому не повинна перевищити 2Css.

управління коливаннямиCss:

розмах коливаньCssпрямо пропорційний дозі ЛЗ і обернено пропорційний інтервалу його введення.

1. Змінити дозу ЛЗ: При збільшенні дози ЛЗ діапазон коливань його Css пропорційно збільшується

2. Змінити інтервал введення ЛЗ: При збільшенні інтервалу введення ЛЗ діапазон коливань його Css пропорційно зменшується

3. Одночасно змінити дозу і інтервал введення

18. Вступна (завантажувальна) доза. Терапевтичний сенс, розрахунок за фармакокінетичними параметрами, умови і обмеження її використання.

Вступна (завантажувальна) доза- доза, що вводиться за один прийом і що заповнює весь обсяг розподілу в чинній терапевтичної концентрації. ВД = (Css * Vd) / F; = Мг / л, = л / кг

терапевтичний сенс: Вступна доза швидко забезпечує діючу терапевтичну концентрацію ЛЗ в крові, що дозволяє, наприклад, швидко зняти напад БА, аритмії і т. Д.

Вступна доза може бути введена за один раз лише тоді, коли Ігнорується процес розподілу речовини

Обмеження використання ВД: Якщо розподіл ЛЗ відбувається Значно повільніше, ніж його надходження в кров, Введення відразу всієї завантажувальної дози (особливо внутрішньовенно) створить концентрацію значно вище терапевтичної та зумовить виникнення токсичних ефектів. Умова використання ВД: Тому введення навантажувальних доз Завжди має бути повільним або дробовим.

19. Підтримуючі дози, їх терапевтичний сенс і розрахунок для оптимального режиму дозування.

підтримуюча доза- доза ЛЗ, що вводиться систематично, яка заповнює об'єм кліренсу, т. Е. Той фрагмент Vd, який очищається від ЛЗ за інтервал DT: ПД = (Css * Cl * DT) / F.

терапевтичний сенс: ПД компенсує втрати з кліренсом за інтервал між введеннями препарату.

Розрахунок для оптимального дозування ЛЗ (для швидкого купірування нападу):

1. Розраховуємо ВД: ВД = (Css * Vd) / F

2. Вибираємо інтервал введення DT (зазвичай більшість ЛЗ призначається з інтервалом, близьким до t1 / 2) і розраховуємо ПД: ПД = (Css * Cl * DT) / F

3. Перевіряємо, чи не виходять коливання ЛЗ в крові за межі терапевтичного діапазону шляхом розрахунку Cssmax і Сssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 - ел. Фр.). Різниця між Cssmax і Сssmin не повинна перевищувати двох Css.

Елімініруемая фракція знаходиться за графіком (див. В.16) або за формулою:

4. Якщо при обраному нами інтервалі введення ЛЗ його коливання виходять за межі терапевтичного діапазону, міняємо DT і повторюємо розрахунок (пункт 2 - пункт 4)

NB! Якщо ЛЗ не призначене для купірування невідкладних станів або приймається в таблетках, ВД не розраховується.

20. Індивідуальні, вікові і статеві відмінності фармакокінетики ліків. Поправки для розрахунку індивідуальних значень обсягу розподілу ліків.

1. Вікові відмінності фармакокінеткікі ліків.

1. Роговий шар шкіри тонше, тому при нашкірному застосуванні ЛЗ всмоктуються краще. Абсорбція ЛЗ при ректальному застосуванні також краще.

2. Обсяг рідини в організмі дітей 70-80%, тоді як у дорослих тільки »60%, тому Vd гідрофільних ЛЗ у них більше і потрібні більш високі дози.

3. У новонародженого рівень альбуміну в плазмі нижче, ніж у дорослих, тому зв'язування ЛЗ з білком у них менш інтенсивне

4. У новонароджених низька інтенсивність систем Р450 і кон'югується ферментів, але висока активність метилирующих систем.

5. Швидкість клубочкової фільтрації в нирках дітей до 6 міс становить 30-40% швидкості дорослих, тому ниркова ексркеція ліків знижена.

1. Відзначається зниження концентрації альбуміну в плазмі крові і фракція ліки, пов'язана з білком

2. Зменшується вміст води в організмі з 60% до 45%, тому збільшується кумуляція ліпофільних ліків.

3. Швидкість клубочкової фільтрації може падати до 50-60% від швидкості зрілого пацієнта, тому ниркова елімінація ліків різко обмежується.

2. Статеві відмінності в дії ліків. Для жінок характерна менша маса тіла, ніж для чоловіків, тому і величина доз ліки для них повинна знаходитися, як правило, біля нижньої межі діапазону терапевтичних доз.

3. Патологічні стану організму і дію ліків

А) захворювання печінки: F ЛЗ через виключення пресистемного метаболізму, фракція незв'язаного ЛЗ через нестачу синтезу альбумінів, пролонгируются ефекти ЛЗ через ¯ їх біотрансформації.

Б) патологія нирок: сповільнюється елімінація ЛЗ, які виводяться через нирки

4. Генетичні чинники- дефіцит тих чи інших ферментів метаболізму ЛЗ може сприяти пролонгації їх дії (псевдохолінестеразой і т. Д.)

Поправки для розрахунку індивідуальних значень обсягу розподілу ЛЗ:

А) при ожирінні ліпофобних ЛЗ не розчинний в жировій тканині Þ необхідно обчислити ідеальний вагу по зростанню (формула Брока: ідеальна вага = зріст (в см) - 100) і перерахувати Vd на ідеальну вагу по росту.

Б) при набряках потрібно обчислити надлишковий обсяг води = надмірна вага - ідеальний, Vd треба збільшувати на літр кожного надлишкового кілограма води.

Залежність основних фармакокінетичних параметрів від різних чинників:

1. Всмоктування ЛЗ: при віку ¯ абсорбція ЛЗ, його метаболізм в ході пресистемної елімінації, змінюється біодоступність ЛЗ.

2. Обсяг розподілу Vd: ¯ з віком і при ожирінні, при набряках

3. Період напіввиведення: змінюється з віком і при ожирінні (т. К. Зменшується Vd)

4. Кліренс: визначається функціональним станом нирок та печінки

21. Нирковийкліренс ліків, механізми, їх кількісні та якісні характеристики.

Нирковий кліренс - це міра об'єму плазми крові, яка очищається від лікарського речовини в одиницю часу нирками: Cl (мл / хв) = U × V / P, де U - концентрація ЛЗ в мл сечі, V - об'єм сечі, що виділяється в хв і P = концентрація ЛЗ в мл плазми.

Механізми ниркового кліренсу і їх характеристика:

1. фільтраціяЛЗ, що виділяється тільки фільтрацією(Інсулін) матиме кліренс, рівний СКФ (125-130 мл / хв)

Визначається: нирковим кровотоком, незв'язаної фракцією ЛЗ і фільтраційної здатністю нирок.

Більшість препаратів має низькі молекулярні маси і тому вільно фільтрується від плазми в клубочке.

2. активна секреціяЛЗ, що виділяється Фільтрацією і повної секрецією(Парааміногіппуріевая кислота), буде мати кліренс, рівний почечному плазмовому кліренсу (650 мл / хв)

Нирковий каналець містить дві транспортних системи, Які можуть виділити препарати в ультрафильтрат, одна для органічних кислоті інша для органічних підстав.Ці системи вимагають енергії для активного транспорту проти градієнта концентрацій; вони - місце конкуренції за переносника одних лікарських речовин з іншими.

Визначається: максимальною швидкістю секреції, об'ємом сечі

3. реабсорбція: Значення кліренсу між 130 і 650 мл / хв припускають, що ЛЗ Фільтрується, виділяється, і частково повторно реабсорбируется

Реабсорбція відбувається протягом усього ниркового каналу і залежить від полярності ЛЗ, реабсорбируются неполярні, ліпофільні.

Визначається: величиною рН первинної та іонізацією ЛЗ

Ряд таких показників як Вік, спільне вживання декількох лікарських препаратів, хворобизначно впливають на нирковий кліренс:

А) ниркова недостатність ® зменшення кліренсу ЛС® високий рівень ЛЗ в крові

Б) гломерулонефрит ® втрата сироваткового білка, який зазвичай був доступний і пов'язував ЛЗ ® збільшення рівня вільної фракції ЛЗ в плазмі

22. Фактори, що впливають на нирковий кліренс ліків. Залежність кліренсу від фізико-хімічних властивостей лікарських засобів.

Фактори, що впливають на нирковийCl:

А) гломерулярна фільтрація

Б) швидкість ниркового кровотоку

В) максимальна швидкість секреції

Г) обсяг сечі

Д) фракція незв'язана в крові

Залежність ниркового кліренсу від фізико-хімічних властивостей ЛВ:

Загальні закономірності: 1) полярні ЛЗ НЕ реабсорбируются, неполярні - реабсорбируются 2) іонні ЛЗ секретируются, що не іонні - НЕ секретируются.

I. Неполярні неіоногенні речовини: фільтруються тільки в незв'язаних формах, які не секретуються, реабсорбируются

Нирковий кліренс малий і визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаної в крові б) обсягом сечі

II. Полярні неіоногенні речовини: фільтруються в незв'язаної формі, не секретують, що не реабсорбуються

Нирковий кліренс високий, визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаної в крові б) швидкістю гломерулярної фільтрації

III. Іонізовані в сечі неполярні в неіонної формі: фільтруються, активно секретуються, неполярні реабсорбируются

Нирковий кліренс визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаної в крові б) фракцією ЛЗ, іонізованої в сечі в) обсягом сечі

IV. Іонізовані в сечі полярні в неіонізованому вигляді: фільтруються, активно секретуються, що не реабсорбуються

Нирковий кліренс визначається: а) нирковим кровотоком і швидкістю гломерулярної фільтрації б) максимальною швидкістю секреції

23. Печінковий кліренс ліків, його детермінанти та обмеження. Ентерогепатичній цикл лікарських засобів.

Механізми печінкового кліренсу:

1) метаболізм (біотрансформація) шляхом окислення, відновлення, алкілування, гідролізу, коньюгации і т. Д.

Основна стратегія метаболізму ксенобіотиків: неполярні речовини ® полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться з сечею.

2) секреція (виведення нетрансформованих речовин в жовч)

Тільки полярні речовини з молекулярною масою> 250 активної транспортуються в жовч (органічні кислоти, підстави).

Детермінанти печінкового кліренсу:

А) Швидкість кровотоку в печінці

Б) Максимальна швидкість екскреції або метаболічних перетворень

В) Km - константа Міхаеліса

Г) Незв'язана з білком фракція

Обмеження печінкового кліренсу:

1. Якщо Vmax / Km велике → Cl печ = швидкості кровотоку в печінці

2. Якщо Vmax / Km середні величини → Cl = сума всіх факторів

3. Якщо Vmax / Km мало → Cl печ малий, обмежений

Ентерогепатичній цикл ЛС -Ряд препаратів і продуктів їх перетворення в значній кількості виводиться з жовчю в кишечник, звідки частково виводиться з екскрементами, а частково - Повторно всмоктується в кров, Знову потрапляє в печінку і виводиться в кишечник.

Печінкова елімінація препаратів може бути значно змінена Хворобою печінки, віком, дієтою, генетикою, тривалість призначення лікарських засобів(Наприклад, внаслідок індукція печінкових ферментів), та інших факторів.

24. Фактори, що змінюють кліренс лікарських речовин.

1. Взаємодії ЛЗ на рівні: ниркової секреції, біохімічної трансформації, явищ ферментативної індукції

2. Хвороби нирок: порушення кровотоку, гострі і хронічні ураження нирок, результати тривалих ниркових захворювань

3. Хвороби печінки: алкогольний цироз, первинний цироз, гепатити, гепатоми

4. Хвороби шлунково-кишкового тракту і ендокринних органів

5. Індивідуальна непереносимість (відсутність ферментів ацетилювання - непереносимість аспірину)

25. Корекція лікарської терапії при захворюваннях печінки і нирок. Загальні підходи. Корекція режиму дозування під контролем загального кліренсу препарату.

1. Скасувати препарати, які не є необхідними

2. При захворюваннях нирок використовувати препарати, що виділяються з печінкою і навпаки.

3. Знизити дозу або збільшити інтервал між введеннями

4. Ретельний моніторинг за побічними і токсичними ефектами

5. При відсутності фармакологічного ефекту підвищувати дозу необхідно повільно і під контролем фармакологічних і токсичних ефектів

6. При можливості визначити концентрацію речовини в плазмі і коригувати терапію по Сl препарату індивідуально

7. Використовувати непрямий спосіб оцінки Cl.

Корекція режиму дозування під контролем загального кліренсу препарату:

корекція дози : Дінді. = Дтіпічн. × Clінд. / Clтіпічн.

При безперервному внутрішньовенному введенні препарату: Швидкість введення індивідуальна = Швидкість введення типова × Cl інд. / Cl стандартний.

При переривчастому введенні: 1) змінити дозу 2) змінити інтервал 3) змінити обидва параметри. Наприклад, при зменшенні кліренсу на 50% можна зменшити на 50% дозу і зберегти інтервал або збільшити в два рази інтервал і зберегти дозу. Переважно зменшувати дозу і зберігати інтервал введення.

26. Корекція режиму дозування під контролем залишкової функції нирок.

кліренс креатиніну- найважливіший кількісний індикатор функції нирок, на основі якого можна скоректировать режим дозування

Нам відомо:

А) залишкова функція нирок, що визначається кліренсом креатиніну у даного хворого Clкр / хворого

Б) загальний кліренс даного ЛЗ (СlЛС / загальний) і частка ниркового кліренсу ЛС в загальному кліренсі

В) нормальний кліренс креатиніну Clкр / норма по нормограми

3) Css і F для даного ЛЗ (з довідника)

знайтиДозу ЛЗ для даного хворого

ClЛС / нирковий норма = ClЛС / загальний Х частку ниркового кліренсу ЛС в загальному кліренсі

СlЛС / нирковий хворого = Clкр / хворого / Сlкр / норма * ClЛС / нирковий норма

ClЛС / НЕ нирковий норма = ClЛС / загальний - ClЛС / нирковий норма

ClЛС / загальний хворого = СlЛС / нирковий хворого + ClЛС / НЕ нирковий норма

Доза даного ЛЗ всередину при нормальній функції нирок дорівнює: ПДнорма = Css X Cl / F

Доза даного ЛЗ всередину для нашого хворого дорівнює: ПДбольного = ПДнорма Х СlЛС / загальний хворого / СlЛС / загальний

відповідь: ПДбольного

27. Корекція лікарської терапії при ураженні печінки та інших патологічних станах.

Захворювання печінки можуть знижувати кліренс і подовжувати період напіввиведення багатьох ЛЗ. Однак у деяких препаратів, які елімінуються печінкою, не відбувається зміни цих показників при порушеннях функції печінки, тому Захворювання печінки не завжди впливають на власний печінковий кліренс. В даний час немає надійного маркера, який можна було б використовувати для передбачення печінкового кліренсу подібного кліренсу креатиніну.

Корекцію режиму дозування при захворюванні нирок см. Вище в в.26, загальні принципи корекції - в.25.

28. Стратегія індивідуальної лікарської терапії.

Визнання важливої ролі концентрації як сполучної ланки фармакокінетики і фармакодинаміки сприяє створенню стратегії цільової концентрації - оптимізації дози у даного хворого на основі вимірювання концентрації ЛЗ. Вона складається з наступних етапів:

1. Вибір цільової концентрації

2. Розрахунок Vd і Cl на основі типових значень і внесення поправок з урахуванням таких факторів як маса тіла і функція нирок.

3. Введення завантажувального дози або підтримуючої дози, розрахованих з урахуванням значень TC, Vd і Cl.

4. Реєстрація реакції хворого і визначення концентрації ЛЗ

5. Перегляд Vd і Cl на основі результатів вимірювання концентрації.

6. Повторити кроків 3-6 з метою підбору необхідної для оптимальної реакції на ліки підтримуючої дози.

29. Біотрансформація лікарських засобів, її біологічний сенс, основна спрямованість і вплив на активність ліків. Основні фази метаболічних перетворень ліків в організмі.

Біотрансформація ЛЗ- хімічні перетворення ЛЗ в організмі.

Біологічний сенс біотрансформації ЛЗ: Створення субстрату, зручного для подальшої утилізації (в якості енергетичного або пластичного матеріалу) або в прискоренні виведення ЛЗ з організму.

Основна спрямованість метаболічних перетворень ЛЗ: Неполярні ЛЗ → полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться з сечею.

Виділяють дві фази метаболічних реакцій ЛЗ:

1) метаболічна трансформація (Несинтетичних реакції, фаза 1)- перетворення речовин за рахунок мікросомального і внемікросомального окислення, відновлення і гідролізу

2) Кон'югація (синтетичні реакції, фаза 2)- біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або його метаболітів ряду хімічних угруповань або молекул ендогенних з'єднань шляхом а) освіти глюкуронидов б) ефірів гліцерину в) сульфоефіров г) ацетилювання д) метилування

Біологічна трансформація суттєво вплине на фармакологічну активність лікарських засобів:

1) найчастіше метаболіти біотрансформації є неактивними або їх активність знижена в порівнянні з вихідною речовиною

2) в деяких випадках метаболіти можуть зберігати активність і навіть перевершувати за активністю вихідна речовина (кодеїн метаболізується до більш фармакологічно активного морфіну)

3) іноді в ході біотрансформації утворюються токсичні речовини (метаболіти ізоніазиду, лідокаїну)

4) іноді в ході біотрансформації утворюються метаболіти з протилежними фармакологічними властивостями (метаболіти неселективних агоністів b2- адренорецепторов мають властивості блокаторів цих рецепторів)

5) ряд речовин є проліками, які початково не дають фармакологічних ефектів, але в ході біотрансформації перетворюються в БАВ (неактивна L-допа, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, перетворюється в мозку в активний дофамін, при цьому немає системних ефектів дофаміну).

30. Клінічне значення біотрансформації ліків. Вплив статі, віку, маси тіла, екологічних факторів, куріння, алкоголю на біотрансформацію ліків.

Клінічне значення біотрансформації ЛЗ: Т. К. Доза і частота прийому, необхідні для досягнення ефективної концентрації в крові і тканинах, можуть варіювати у хворих через індивідуальних відмінностей в розподілі, швидкості метаболізму та елімінації ЛЗ, важливий їх облік в клінічній практиці.

Вплив на біотрансформацію ЛЗ різних чинників:

А) Функціональний стан печінки: При її захворюваннях кліренс ЛЗ зазвичай зменшується, а період полуелімінаціі зростає.

Б) Вплив факторів середовища: Куріння сприяє індукції цитохрому P450, в результаті чого прискорюється метаболізм ЛЗ в ході мікросомального окислення

В) У вегетаріанцівбіотрансформація ЛЗ уповільнена

Г) у літніх і молодих пацієнтів характерна підвищена чутливість до фармакологічному або токсичної дії ЛЗ (у осіб похилого віку та у дітей до 6 міс активність мікросомального окислення знижена)

Д) у чоловіків метаболізм деяких лікарських засобів відбувається швидше, ніж у жінок, т. К. Андрогени стимулюють синтез ферментів печінки (етанол)

Е) Високий вміст в їжі білків і інтенсивне фізичне навантаження: Прискорення метаболізму ЛЗ.

Ж) Алкоголь і ожирінняуповільнюють метаболізм ЛЗ

31. Метаболічний взаємодія ліків. Хвороби, що впливають на їх біотрансформацію.

Метаболічна взаємодія ЛЗ:

1) індукція ферментів метаболізму ЛЗ - абсолютне збільшення їх кількості та активності внаслідок впливу на них певних ЛЗ. Індукція веде до прискорення метаболізму ЛЗ і (як правило, але не завжди) до зниження їх фармакологічної активності (рифампіцин, барбітурати - індуктори цитохрому P450)

2) інгібування ферментів метаболізму ЛЗ - пригнічення активності ферментів метаболізму під дією деяких ксенобіотиків:

А) конкурентну метаболічна взаємодія - ЛЗ з високим аффинитетом до певних ферментів знижують метаболізм ЛЗ з більш низьким аффинитетом до цих ферментам (верапаміл)

Б) зв'язування з геном, що індукують синтез певних ізоферментів цитохрому P450 (цімедін)

В) пряма інактивація ізоферментів цитохрому P450 (флавоноїди)

Хвороби, що впливають на метаболізм ЛЗ:

А) хвороби нирок (порушення ниркового кровотоку, гострі і хронічні захворювання нирок, результати тривалих ниркових захворювань)

Б) хвороби печінки (первинний і алкогольний цироз, гепатити, гепатоми)

В) хвороби шлунково-кишкового тракту і ендокринних органів

В) індивідуальна непереносимість деяких ЛЗ (відсутність ферментів ацетилювання - непереносимість аспірину)

32. Шляхи та механізми виведення ліків з організму. Можливості управління виведенням ліків.

Шляхи та механізми виведення ЛЗ:елімінація ЛЗ печінкою і нирками і деякими іншими органами:

А) нирками шляхом фільтрації, секреції, реабсорбції

Б) печінкою шляхом біотрансформації, екскреції з жовчю

В) через легені, слину, піт, молоко і т. Д. Шляхом секреції, випаровування

Можливості управління процесами виведення ЛЗ:

1. управління pH: в лужній сечі підвищується виведення кислих сполук, в кислому - виведення основних з'єднань

2. застосування жовчогінних препаратів (холензим, аллохол)

3. гемодіаліз, перитонеальний діаліз, гемосорбція, лимфосорбция

4. форсований діурез (в / в NaCl або глюкоза для водного навантаження + фуросемід або манітол)

5. промивання шлунка, застосування клізм

33. Концепція рецепторів в фармакології, молекулярна природа рецепторів, сигнальні механізми дії ліків (типи трансмембранної сигналізації і вторинні посередники).

рецептори -Молекулярні компоненти клітини або організму, які взаємодіють з ЛЗ і індукують ряд біохімічних подій, що ведуть до розвитку фармакологічного ефекту.

Концепція рецепторів в фармакології:

1. Рецептори детермінують кількісні закономірності дії ЛЗ

2. Рецептори відповідальні за селективність дії ЛЗ

3. Рецептори посередники дії фармакологічних антагоністів

Концепція рецепторів - основа цілеспрямованого застосування лікарських засобів, що впливають на регуляторні, біохімічні процеси і комунікації.

Молекулярна природа рецепторів:

1. регуляторні білки, посередники дії різних хімічних сигналів: нейромедіаторів, гормонів, аутокоідов

2. ферменти і трансмембранні білки переносники (Na +, K + АТФази)

3. структурні білки (тубулін, білки цитоскелета, клітинна поверхня)

4. ядерні білки і нуклеїнові кислоти

Сигнальні механізми дії ліків:

1) проникнення розчинних в ліпідах лігандів через мембрану і їх дію на внутрішньоклітинні рецептори.

2) сигнальна молекула зв'язується з позаклітинним доменом трансмембранного білка і активує ферментативну активність його цитоплазматического домену.

3) сигнальна молекула зв'язується з іонним каналом і регулює його відкриття.

4) сигнальна молекула зв'язується з рецептором на поверхні клітини, який пов'язаний з еффекторним ферментом за допомогою G-білка. G-білок активує вторинний посередник.

Типи трансмембранної сигналізації:

А) через 1-TMS-рецептори, що володіють і не володіють тірозінкіназной активністю

Б) через 7-ТMS-рецептори, пов'язані з G-білком

В) через іонні канали (ліганд-залежні, потенціал-залежні, щілинні контакти)

вторинні посередники: ЦАМФ, іони Ca2 +, ДАГ, ІФ3.

34. Фізико-хімічні та хімічні механізми дії лікарських речовин.

А) Фізико-хімічна взаємодія з біосубстратами- неелектролітное дію.

Основні фармакологічні ефекти: 1) наркотичну 2) загально депресивний 3) паралізує 4) місцево подразнюючу 5) мембранолитического дії.

Хімічна природа речовин: хімічно інертні вуглеводні, ефіри, спирти, альдегіди, барбітурати, газові наркотичні засоби

Механізм дії - оборотне деструірованіе мембран.

Б) хімічний(Молекулярно-біохімічний) механізм дії лікарських засобів.

Основні типи хімічної взаємодії з біосубстратами:

Слабкі (Нековалентні, оборотні взаємодії) (водневі, іонні, монодіпольние, гідрофобні).
Ковалентні зв'язки (алкілування).

Значення нековалентних взаємодій ЛЗ: Дія неспецифічно, не залежить від хімічної будови речовини.

Значення ковалентних взаємодій ЛЗ: Дія специфічно, критично залежить від хімічних будови, реалізується за допомогою впливу на рецептори.

35. Терміни і поняття кількісної фармакології: ефект, ефективність, активність, агоніст (повний, частковий), антагоніст. Клінічне відмінність понять активність і ефективність ліків.

Ефект (відповідь)- кількісний вихід реакції взаємодії клітини, органу, системи або організму з фармакологічним агентом.

ефективність- міра реакції по осі ефекту - величина відгуку біологічної системи на фармакологічний вплив; Це здатність ЛЗ надавати максимально можливе для нього дію. Т. е. Фактично це максимальна величина ефекту, яку можна досягти при введенні даних ліків. Чисельно характеризується величиною Еmax. Чим вище Еmax, тим вище ефективність ліків

активність- міра чутливості до ЛЗ по осі концентрацій, характеризує аффинность (спорідненість ліганда до рецептора), Показує, яка доза (концентрація) ЛЗ здатна викликати розвиток стандартного ефекту, рівного 50% від максимально можливого для цих ліків. Чисельно характеризується величиною ЕС50 або ED50. Чим вище активність ЛЗ, тим менша його доза потрібна для відтворення терапевтичного ефекту.

Ефективність: 1 = 2> 3

Активність: 1> 3> 2

У клінічній діяльності важливіше знати ефективність, а не активність, т. К. Нас більше цікавить здатність ЛЗ викликати певну дію в організмі.

агоніст- ліганд, який зв'язується з рецептором і викликає біологічну реакція, спрацьовування фізіологічної системи. повний агонист- максимальний відгук, частковий- викликають меншу реакцію навіть при окупації всіх рецепторів.

антагоніст- ліганди займають рецептори або змінюють їх таким чином, що вони втрачають здатність взаємодіяти з іншими лігандами, але самі не викликають біологічної реакції (блокують дію агоністів).

конкурентні антагоністи- взаємодіють з рецепторами оборотно і тим самим конкурують з агоністами. Збільшення концентрації агоніста може повністю усунути ефект антагоніста. Конкурентний антагоніст зрушує криву «доза-ефект» для агоніста, збільшує EC50, не впливає на Emax.

неконкурентні антагоністи- незворотньо змінюють спорідненість рецепторів до агоністи, зв'язування часто відбувається не з активною ділянкою рецептора, збільшення концентрації агоніста не усуває дію антагоніста. Неконкурентний антагоніст знижує Emax, не змінює EC50, крива «доза-ефект» стискається щодо вертикальної осі.

36. Кількісні закономірності дії ліків. Закон зменшення відгуку біологічних систем. Модель Кларка і її наслідки. Загальний вид залежності концентрація - ефект в нормальних і логнормального координатах.

Модель Кларка-Аріенса:

1. Взаємодія між лігандом (L) і рецептором (R) оборотні.

2. Всі рецептори для даного ліганду - еквівалентні і незалежні (їх насичення не впливає на інші рецептори).

3. Ефект прямо пропорційний числу зайнятих рецепторів.

4. Ліганд існує в двох станах: вільному і пов'язаному з рецептором.

А) , Де Kd - константа рівноваги, Ke - внутрішня активність.

Б) Т. к. При зростанні кількості лігандів в якийсь момент часу всі рецептори виявляться зайняті, то максимально можливу кількість освічених комплексів ліганд-рецептор описується формулою:

= [R] × (1)

Ефект визначається ймовірністю активації рецептора при зв'язуванні з лігандом, т. Е. Його внутрішньої активністю (Ке), тому E = Ke ×. При цьому ефект максимальний при Ке = 1 і мінімальний і Ке = 0. Природно, що максимальний ефект описується співвідношенням Emax = Ke ×, де - загальне число рецепторів для даного ліганду

Ефект залежить і від концентрації ліганда на рецепторах [З], тому

E = Emax (2)

З наведених співвідношень випливає, що EC50 = Kd

Emax - максимальний ефект, Bmax - максимальне число пов'язаних рецепторів, EC50 - концентрація ЛЗ, при якій виникає ефект, рівний половині від максимального, Kd - константа дисоціації речовини від рецептора, при якій пов'язано 50% рецепторів.

Закону убування відгукувідповідає параболічна залежність «концентрація - ефективність». Відповідь на малі дози ЛЗ зазвичай зростає прямо пропорційно дозі. Однак при збільшенні дози приріст відповідної реакції знижується і в кінцевому рахунку може бути досягнута доза, при якій не відбувається подальшого збільшення відповіді (за рахунок окупації всіх рецепторів для даного ліганду).

37. Зміна ефекту ліків. Градуальная і квантова оцінка ефекту, сутність і клінічні додатки. Заходи кількісної оцінки активності і ефективності ліків в експериментальній і клінічній практиці.

Всі фармакологічні ефекти можна умовно розділити на дві категорії:

А) Градуально (безперервні, інтегральні) ефекти- такі ефекти ЛЗ, які можуть бути виміряні кількісно (дію гіпотензивних ЛЗ - за рівнем артеріального тиску). Описуються градуально «кривої доза-ефект» (див. Ст. 36), на основі якої можна оцінити: 1) індивідуальну чутливість до ЛЗ 2) активність ЛЗ 3) максимальну ефективність ЛЗ

Б) квантові ефекти- такі ефекти ЛЗ, які є дискретною величиною, якісною ознакою, т. Е. Описуються всього лише кількома варіантами станів (головний біль після прийому анальгетика або є, або немає). Описується квантовою кривої доза-ефект, де відзначають залежність прояву ефекту в популяції від величини прийнятої дози ЛЗ. Графік залежності доза-ефект при цьому має куполоподібний вигляд і ідентичний кривою Гаусса нормального розподілу. На основі квантової кривої можна: 1) оцінити популяционную чутливість ЛЗ 2) зазначити наявність ефекту при даній дозі 3) вибрати середню терапевтичну дозу.

Відмінності між градуально і квантової характеристикою «доза-ефект»:

Кількісна оцінка активності та ефективності ЛЗ проводиться на основі побудови кривих «доза-ефект» і їх подальшій оцінці (див. В.35)

38. Види дії лікарських засобів. Зміна дії ліків при їх повторному введенні.

Види дії ЛЗ:

1. Місцева дія- дія речовини, що виникає на місці його застосування (анестетик - на слизову оболонку)

2. Резорбтивна (системне) дію- дія речовини, розвивається після його всмоктування, надходження в загальний кровотік, а потім в тканини. Залежить від шляхів введення ЛЗ і їх здатності проникати через біологічні бар'єри.

Як при місцевому, так і резорбтивном дії лікарські засоби можуть надавати або пряме, або рефлекторневплив:

А) прямий вплив - безпосередній контакт з органом-мішенню (адреналін на серце).

Б) рефлекторне - зміна функції органів або нервових центрів шляхом впливу на Екстер - і інтерорецептори (гірчичники при патології органів дихання рефлекторно поліпшують їх трофіку)

Зміни дії ЛЗ при їх повторному введенні:

1. Кумуляция- збільшення ефекту внаслідок накопичення в організмі ЛЗ:

а) матеріальна кумуляція - накопичення діючої речовини в організмі (серцеві глікозиди)

б) функціональна кумуляція - наростаючі зміни функції систем організму (зміни функції ЦНС при хронічному алкоголізмі).

2. Толерантність (звикання) -Зниження відповідної реакції організму на повторні введення ЛЗ; для того, щоб відновити реакцію на ЛЗ, його доводиться вводити в усі більших і більших дозах (діазепам):

А) справжня толерантність - спостерігається як при ентеральному, так і при парентеральному введенні ЛЗ, не залежить від ступеня його всмоктування в кров. В її основі - фармакодинамические механізми звикання:

1) десенситизация - зниження чутливості рецептора до лікарського засобу (b-адреноміметики при тривалому застосуванні призводять до фосфорилированию b-блокатори, які не здатні відповісти на b-адреноміметики)

2) Down-регуляція - зниження числа рецепторів до лікарського засобу (при повторних введеннях наркотичних анальгетиків кількість опіоїдних рецепторів знижується і потрібні все більші і більші дози ліків, щоб викликати бажану відповідь). Якщо ЛЗ блокує рецептори, то механізм толерантності до нього може бути пов'язаний з up-регуляцією - збільшенням числа рецепторів до лікарського засобу (b-адреноблокатори)

3) включення компенсаторних механізмів регуляції (при повторних введеннях гіпотензивних препаратів колапс виникає значно рідше, ніж при першому введенні за рахунок адаптації барорецепторів)

Б) відносна толерантність (псевдотолерантності) - розвивається тільки при введенні ЛЗ всередину і пов'язаний зі зниженням швидкості і повноти всмоктування ліки

3. Тахіфілаксія- стан, при якому часте введення ЛЗ викликає розвиток толерантності вже через кілька годин, але при досить рідкісних введениях ЛЗ його ефект зберігається в повній мірі. Розвиток толерантності пов'язано зазвичай з виснаженням ефекторних систем.

4. Лікарська залежність- непереборне прагнення до прийому речовини, що вводиться раніше. Виділяють психічну (кокаїн) та фізичну (морфін) лікарську залежності.

5. Гіперчутливість- алергічна або інша імунологічна реакція на ЛЗ при повторному введенні.

39. Залежність дії ліків від віку, статі та індивідуальних особливостей організму. Значення добових ритмів.

А) від віку: У дітей і у літніх чутливість до ЛЗ підвищена (т. К. У дітей існує недостатність багатьох ферментів, функції нирок, підвищена проникність ГЕБ, в літньому віці загальмовано всмоктування ЛЗ, менш ефективно протікає метаболізм, знижена швидкість екскреції препаратів нирками):

1. У новонароджених знижена чутливість до серцевих глікозидів, т. К. У них на одиницю площі кардиомиоцита більше Na + / K + -АТФази (мішеней дії глікозидів).

2. У дітей нижче чутливість до сукцинілхоліну і атракурій, але підвищена чутливість до всіх інших миорелаксантам.

3. Психотропні засоби можуть викликати у дітей аномальні реакції: психостимулятори - можуть підвищувати концентрацію уваги і знижувати моторну гіперактивність, транквілізатори - навпаки, здатні викликати т. Н. атиповий збудження.

1. Різко зростає чутливість до серцевих глікозидів в зв'язку зі зниженням числа Na + / K + -АТФази.

2. Знижується чутливість до b-адреноблокатори.

3. Підвищується чутливість до блокаторів кальцієвих каналів, т. К. Послаблюється барорефлексов.

4. Відзначається атипова реакція на психотропні лікарські засоби, подібна реакції дітей.

Б) Від статі:

1) гіпотензивні засоби - клонідин, b-адреноблокатори, діуретики можуть викликати порушення сексуальних функцій у чоловіків, але не впливають на роботу репродуктивної системи жінок.

2) анаболічні стероїди викликають бóльшій ефект в організмі жінок, ніж в організмі чоловіків.

В) Від індивідуальних особливостей організму: Дефіцит або надлишок тих чи інших ферментів метаболізму ЛЗ призводить до збільшення або зменшення їх дії (дефіцит псевдохолінестерази крові - аномально тривала миорелаксация при застосуванні сукцинілхоліну)

Г) Від добових ритмів: Зміна дії ЛЗ на організм кількісно і якісно в залежності від часу доби (максимальна дія при максимальній активності).

40. Варіабельність і мінливість дії ліків. Гіпо - і гіперреактивність, толерантність і тахифилаксия, гіперчутливість і ідіосинкразія. Причини варіабельності дії ліків і раціональна стратегія терапії.

варіабельністьвідображає різниці між індивідуумами у відповідь на даний лікарський засіб.

Причини варіабельності дії ЛЗ:

1) зміна концентрації речовини в зоні рецептора - через відмінності в швидкості всмоктування, його розподілу, метаболізму, елімінації

2) варіації в концентрації ендогенного ліганда рецептора - пропранолол (β-адреноблокатор) уповільнює ЧСС у людей з підвищеним рівнем катехоламінів в крові, але не впливає на фонову ЧСС у спортсменів.

3) зміна щільності або функції рецепторів.

4) зміна компонентів реакції, розташованих дистальніше рецептора.

Раціональна стратегія терапії: Призначення і дозування ЛЗ з урахуванням перерахованих вище причин варіабельності дії ЛЗ.

гипореактивность- зниження ефекту даної дози ЛЗ в порівнянні з тим ефектом, який спостерігається у більшості пацієнтів. Гіперреакцівность- підвищення ефекту даної дози ЛЗ в порівнянні з тим ефектом, який спостерігається у більшості пацієнтів.

Толерантність, тахифилаксия, гіперчутливість - см. В.38

ідіосинкразія- збочена реакція організму на дане ЛЗ, пов'язана з генетичними особливостями метаболізму ЛЗ або з індивідуальною імунологічної реактивності, в т. Ч. З алергічними реакціями.

41. Оцінка безпеки ліків. Терапевтичний індекс і стандартні кордону безпеки.

Оцінка безпеки здійснюється на двох рівнях:

А) доклінічному (отримання відомостей про токсичність ЛЗ, впливу на репродуктивні функції, ембріотоксичність і тератогенність, віддалені ефекти)

Б) клінічному (подальша оцінка ефективності та безпеки ЛЗ)

Якщо після того, як досягається плато ефекту, доза ЛЗ буде продовжувати рости, то через певний проміжок часу почне проявлятися його токсичну дію. Залежність токсичної дії від дози (концентрації) ЛЗ носить такий же характер, як і його корисний ефект і може бути описана градуально або квантової кривими. На цих кривих також може бути визначена величина TD50 або ТС50- токсична доза (концентрація) ЛЗ, яка викликає токсичний ефект, рівний 50% від максимального (для квантової кривої - токсичний ефект у 50% осіб в популяції). Іноді, замість TD50 користуються показником LD50 - летальна доза, Яка викликає загибель 50% об'єктів в популяції.

Оцінка безпеки ЛЗ характеризується на основі градульних або квантових кривих «доза-ефект» і наступних показників:

А) терапевтичний індекс- це співвідношення між токсичної і ефективної дозами ліків, які викликають появу напівмаксимального ефекту: ТИ = TD50 / ED50. Чим більше величина терапевтичного індексу, тим більш безпечним є ліки.

Б) Терапевтична широта (терапевтичне вікно)- це діапазон доз між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною дозами ЛЗ. Є більш коректним показником безпеки ЛЗ, оскільки дозволяє враховувати ступінь наростання небажаних ефектів на кривій «доза-ефект».

В) Фактор надійної безпеки- це відношення мінімальної токсичної дози до максимальної ефективної (ФНБ = TD1 / ED99), показує, у скільки разів може бути перевищена терапевтична доза ліків без ризику розвитку інтоксикації (небажаних ефектів).

Г) терапевтичний коридор- це діапазон ефективних концентрацій лікарського речовини в крові, які необхідно створити і підтримувати в організмі, щоб забезпечити досягнення бажаного терапевтичного дії.

42.46. Взаємодія ліків. Несумісність ЛЗ (т. К. Питання взаємопов'язані, вибирайте за обставинами)

взаємодія ЛЗ- це зміна вираженості і характеру ефектів при одночасному або попередньому застосуванні декількох ліків.

Причини небажаних взаємодій:

1) полипрагмазия - 6 і більше ЛЗ дають побічних ефектів в 7 разів більше, ніж якщо ЛЗ менше 6.

2) помилки лікарів

3) порушення режиму дозування

Обгрунтування комбінованої терапії:

1. Монотерапія недостатньо ефективна.

2. Відсутність при більшості хвороб етіотропної терапії Þ необхідність лікарського впливу на різні ланки патогенезу

3. поліморбідних - чим старша людина, тим більше у нього захворювань, що протікають одночасно

4. Потреба у регулюванні небажаних ефектів ЛЗ

5. Зниження кількості прийомів і введення ЛЗ (зручність для пацієнта, економія праці медпрацівників)

Види взаємодії:

I. Фармацевтична взаємодія -Вид взаємодії, пов'язаний з фізико-хімічною реакцією між ЛЗ в процесі виготовлення лікарського препарату, ще до введення цих коштів в організм людини

А) типові помилки, що призводять до фармацевтичної несумісності: виписування складних рецептів, неправильне зберігання, не враховується можливість адсорбції ЛЗ на поверхні пластмаси (органічні нітрати)

Б) проблеми при інфузійної терапії: змішування розчинних солей, похідних нерозчинних слабких кислот або підстав призводить до їх преципітації; в рідких лікарських формах гідролізуються серцеві глікозиди і алкалоїди, руйнуються АБ; рН середовища (в лужному середовищі випадає в осад алкалоїди)

В) рекомендації: 1) Усі суміші краще готувати ex tempore 2) Найбільш надійний розчин з одним ЛЗ 3) Всі розчини перед вживанням необхідно перевірити на наявність суспензій 4) Взаємодія може відбуватися без видимих змін розчинів 5) Не можна додавати ЛЗ в кров і розчини АК 6) При відсутності спеціальних вказівок препарати слід розчиняти в 5% -му розчині глюкози (рН 3,5-6,5), фізіологічному розчині NaCl (рН 4,5-7,0).

Розчин глюкози, стабілізований HCl, несумісний з адреналіном, бензилпенициллином, апоморфіном, канаміцин, вітаміном С, олеандоміцином, серцевимиглікозидами. Серцеві глікозиди несумісні з атропіном, папаверином, платифілін. АБ несумісні з гепарином, гідрокортизоном. Вітаміни групи В несумісні між собою, з вітамінами PP, С. Вітамін РР і С також між собою несумісні.

Не можна змішувати ні з якими іншими препаратами: фенотіазіди, хлорпромазин, барбітурати, препарати вітаміну С, амфотерицин В, фуросемід, сульфадіазин, амінофілін, адреноміметики.

II. Фармакологічна- взаємодія ліків, яке проявляється тільки в організмі людини після їх спільного застосування

А) фармакокинетическое

1) на етапі всмоктування.

при введенніPer Osвзаємодія детермінують:

1. кислотність середовища

2. пряму взаємодію в шлунково-кишковому тракті

Тетрацикліни взаємодіють з кальцієм, алюміній, залізо, магній з утворенням хелатних комплексів. Холестирамін порушує всмоктування похідних кислот, препаратів кальцію, Варварина, дигоксину, дигітоксин, жиророзчинних вітамінів, триметоприму, кліндаміцину, цефалексин, тетрацикліну. Препарати заліза краще всмоктуються з вітаміном С. Препарати заліза з карбонатами, тетрациклінами погано всмоктуються.

3. моторика шлунково-кишкового тракту

Уповільнюють перистальтику: деякі антидепресанти, протигістамінні ЛЗ, фенотіазинові антипсихотичні, наркотичні ЛЗ, підвищують абсорбцію дигоксину, кортикостероїдів, антикоагулянтів, знижують всмоктування леводопи. Посилюють перистальтику і збільшують евакуацію з шлунково-кишкового тракту: метоклопрамід, проносні. Знижують всмоктування ЛЗ: фенобарбітал - гризеофульвина, аспірин - індометацину та диклофенаку, ПАСК - рифампіцину.

Способи контролю всмоктування при парентеральному введенні:місцеві анестетики + адреналін + фенілефрин - знижується всмоктування місцевих анестетиків

4. кишкова флора

5. зміна механізму всмоктування

2) при розподілі і депонування:

1. пряму взаємодію в плазмі крові: гентаміцин + ампіцилін або карбенициллин - знижують активність гентаміцину

2. конкурентне витіснення із зв'язку з альбумінами в плазмі крові: індометацин, дигітоксин, варфарин пов'язані з білками крові на 90-98%, отже, підвищення вільної фракції ЛЗ в два рази - різке зростання токсичних ефектів; НПЗЗ витісняють: варфарин, фенітоїн, метотрексат.

Детермінати, що визначають клінічне значення такої взаємодії:

ü величина Vd (велика - немає проблем, мала - можливі)

ü вплив одного ЛЗ речовини на активність механізмів транспорту через механізми інших ЛЗ: дозозависимо підвищується транспорт ЛЗ - інсулін, АКТГ, ангіотензин, кініни та ін .; інсулін підвищує концентрацію ізоніазиду тільки в легких, а концентрацію хлопромазін - тільки в ГМК.

3. витіснення із зв'язку з білками тканини: хінідин витісняє дігоксин + знижує екскрецію нирками, тому підвищується ризик токсичності дигоксину

3) в процесі метаболізму

ЛЗ можуть підвищувати або знижувати активність Р450 і його ферментів (етанол підвищує активність певних ізоферментів цитохрому)

Інгібітори ферментів, часто вступають у взаємодію:

1. АБ: ципрофлоксацин, еритроміцин, ізоніазид, метронідазол

2. Серцево-судинні препарати: аміодарон, дилтіазем, хінідин, верапаміл

3. Антидепресанти: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторні препарати: циметидин, омепразол

5. антиревматичні препарати: аллопуринол

6. Фунгіциди: флуконазол, інтраканазол, кетоконазол, міконазол

7. Противірусні: індинавір, ретонавір, саквінавір

8. Інші: дисульфірам, вальпроат натрію

Препарати, що дають токсичні ефекти при інгібуванні МАО: адреноміметики, симпатоміметики, антипаркинсонические, наркотичні анальгетики, фенотіазини, седативні, антигіпертензивні діуретики, гіпоглікемічні ЛС

4) У процесі виведення- більше 90% ЛЗ виводяться з сечею.

Вплив на рН сечі і на ступінь іонізації ЛЗ, на їх ліпофільність і їх реабсорбцію

1. взаємодія під час пасивної дифузії: частина ЛЗ виводиться в незмінному вигляді, частина ЛЗ іонізується при рН сечі 4,6-8,2. Олужнення сечі клінічно важливо: отруєння ацетилсаліциловою кислотою або фенобарбіталом, при прийомі сульфаніламідів (зниження ризику кристалурії), прийомі хінідину. Підвищення кислотності сечі: підвищується екскреція амфетаміну (має практичне значення для виявлення цього ЛЗ у спортсменів)

2. взаємодія в період активного транспорту: пробенезід + пеніцилін підвищує тривалість руху пеніциліну, пробенецид + саліцилати - усунення урикозуричного дії пробенециду, пеніцилін + СА - зниження екскреції пеніциліну

Вплив складу сечі на екскрецію ЛВ:

Збільшення цукру в сечі - збільшення екскреції: вітаміну С, хлорамфеніколу, морфіну, ізоніазиду, глутатіону і їх метаболітів.

Б) фармакодинамическое це взаємодія ЛЗ, пов'язане зі зміною фармакодинамики одного з них під впливом іншого (під впливом тиреоїдних гормонів посилюється синтез b-блокатори в міокарді і посилюється вплив адреналіну на міокард).

Приклади клінічно значущих небажаних синергічних взаємодій:

НПЗЗ + Варварин - збільшення ризику кровотечі

Алкоголь + бензодіазепіни - потенціювання седативного ефекту

Інгібітори АПФ + К + -сберегающіе діуретики - збільшення ризику гіперкаліємії

Верапаміл + b-адреноблокатори - брадикардія і асистолія

Алкоголь є сильним індуктором ферментів, призводить до розвитку толерантності до лікарських засобів (особливо до наркозних і снодійних засобів), збільшує ризик розвитку лікарської залежності.

43. Взаємодія лікарських засобів. Антагонізм, синергізм, їх види. Характер зміни ефекту ліків (активності, ефективності) в залежності від типу антагонізму.

При взаємодії ЛЗ можливий розвиток таких станів: а) посилення ефектів комбінації ЛЗ б) ослаблення ефектів комбінації ЛЗ в) лікарська несумісність

Посилення ефектів комбінації ЛЗ реалізується в трьох варіантах:

1) Підсумовування ефектів або аддитивное взаємодія- вид лікарської взаємодії при якому ефект комбінації дорівнює простий сумі ефектів кожного з ЛЗ окремо. Т. е. 1+1=2 . Характерний для ЛЗ з однієї фармакологічної групи, які мають спільну мету дії (кислотонейтралізуюча активність комбінації гідроксиду алюмінію і магнію дорівнює сумі їх Кислотонейтралізуючої здібностей окремо)

2) синергізм - вид взаємодії, при якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Т. е. 1+1=3 . Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), так і небажаних ефектів ліків. Одночасне введення гідрохлортіазиду діхлотіазіда і інгібітору АПФ еналаприлу призводить до посилення гіпотензивної дії кожного із засобів, що застосовується при лікуванні АГ. Однак одночасне призначення аміноглікозиднихантибіотиків (гентаміцину) і петлевого діуретика фуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксического дії і розвитку глухоти.

3) потенціювання - вид лікарської взаємодії, при якому одне з ЛЗ, яка сама по собі не робить цього ефекту, може призводити до різкого посилення дії інших ліків. Т. е. 1+0=3 (Клавулановая кислота не має протимікробну дію, але здатна підсилювати ефект b-лактами амоксициліну за рахунок того, що вона блокує b-лактамазу; адреналін не робить місцевоанестезуючого дії, але при додаванні до розчину Ультракаїн він різко подовжує його анестезуючий ефект за рахунок уповільнення всмоктування анестетика з місця ін'єкції).

ослаблення ефектівЛЗ при їх спільному застосуванні називають антагонізмом:

1) Хімічний антагонізм або антідотізм- хімічну взаємодію речовин між собою з утворенням неактивних продуктів (хімічний антагоніст іонів заліза дефероксамін, який пов'язує їх в неактивні комплекси; протаміну сульфат, молекула якого має надлишковий позитивний заряд - хімічний антагоніст гепарину, молекула якого має надлишковий негативний заряд). Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).

2) Фармакологічний (прямий) антагонізм- антагонізм, викликаний різноспрямованим дією 2 лікарських речовин на одні й ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) і неконкурентним (необоротним):

А) конкурентний антагонізм: конкурентний антагоніст оборотно зв'язується з активним центром рецептора, т. Е. Екранує його від дії агоніста. Т. к. Ступіньзв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини, то дія конкурентного антагоніста можна подолати якщо збільшити концентрацію агоністу. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе відповідну реакцію тканини в повному обсязі. Т. о. конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібно його більш висока концентрація. Конкурентний антагоніст Зрушує криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень і збільшує ЕС50 для агоніста, не впливаючи на величину Е Max.

У медичній практиці досить часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолана, якщо його концентрація впаде нижче рівня агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефект конкурентного антагоніста буде залежати від періоду його полуелімінаціі і концентрації повного агоніста.

Б) неконкурентний антагонізм: неконкурентний антагоніст зв'язується практично необоротно з активним центром рецептора або ж взаємодіє взагалі з його аллостерическим центром. Тому, як би не підвищувалася концентрація агоніста - він не в змозі витіснити антагоніст з зв'язку з рецептором. Оскільки, частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом вже не здатна активуватися , Значення ЕMaxзнижується, спорідненість же рецептора до агоністи не змінюється, тому значення ЕС50 залишається колишнім. На кривій залежності «доза-ефект» дію неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення вправо.

Схема 9. Види антагонізму.

А - конкурентний антагоніст зміщує криву «доза-ефект» вправо, т. Е. Знижує чутливість тканини до агоністи, не змінюючи його ефект. В - неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але не впливає на її чутливість до агоністи. З - варіант застосування парціального агоніста на фоні повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний з рецепторів і в підсумку відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимального відповіді на агоніст парціальний.

Неконкурентні антагоністи застосовуються в медичній практиці рідше. З одного боку вони мають незаперечну перевагу, т. К. Дію їх не може бути подолане після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду полуелімінаціі антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста буде визначатися лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування цих ліків, усунути його ефект буде надзвичайно складно.

конкурентний антагоніст	неконкурентний антагоніст
Схожий за будовою на агонист	За будовою відрізняється від агоніста
Зв'язується з активним центром рецептора	Зв'язується з аллостерическим ділянкою рецептора
Зміщує криву «доза-ефект» вправо	Зміщує криву «доза-ефект» по вертикалі
Антагоніст знижує чутливість тканини до агоністи (ЕС50), але не впливає на максимальний ефект (Еmax), який може бути досягнутий при більш високій концентрації.	Антагоніст не змінює чутливість тканини до агоністи (ЕС50), але зменшує внутрішню активність агоніста і максимальну реакцію тканини на нього (Еmax).
Дія антагоніста може бути усунуто високою дозою агоніста	Дія антагоніста не може бути усунуто високою дозою агоніста.
Ефект антагоніста залежить від співвідношення доз агоніста і антагоніста	Ефект антагоніста залежить тільки від його дози.

Конкурентним антагоністом відносно АТ 1 рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами і сприяє зниженню артеріального тиску. Дія лозартану можна подолати, якщо ввести високу дозу ангіотензину II. Неконкурентним антагоністом по відношенню до цих же АТ 1 рецепторів є валсартан. Його дія не можна подолати навіть при введенні високих доз ангіотензину II.

Цікавим є взаємодія, яке має місце між повним і парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то в тканини спостерігається максимальний відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст з зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста, до максимального для парціального агоніста (т. Е. Такого рівня, при якому він займе все рецептори).

3) Фізіологічний (непрямий) антагонізм- антагонізм, пов'язаний з впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) в тканинах, що призводить до взаємного ослаблення їх ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном і адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори в результаті чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує b2-адренорецептори печінки, скелетних м'язів і стимулює розпад глікогену, що в підсумку призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується при наданні невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, яка привела до гіпоглікемічної коми.

44. Побічні і токсичні ефекти лікарських речовин. Тератогенна, ембріотоксичну, мутагенну дію ліків.

Побічні ефекти- ті ефекти, які виникають при застосуванні речовин в терапевтичних дозах і складають спектр їх фармакологічної дії (анальгетик морфін в терапевтичних дозах викликає ейфорію), можуть бути первинними і вторинними:

А) первинні побічні ефекти - як прямий наслідок впливу даного препарату на певний субстрат (гіпосалівація при застосуванні атропіну для усунення брадиаритмии)

Б) вторинні побічні ефекти - побічно виникають несприятливі впливу (АБ, пригнічуючи нормальну мікрофлору, можуть привести до суперінфекції)

токсичні ефекти- небажані ефекти, які проявляються у даного ЛЗ при виході з терапевтичного діапазону (передозування ЛЗ)

Вибірковість дії ЛЗ залежить від його дози. Чим вище доза препарату, тим менше виборчим він стає.

тератогенну дію- здатність ЛЗ при призначенні його вагітній жінці викликати анатомічні аномалії розвитку плода (талідомід: фокомелия, протівобластомние ЛЗ: множинні дефекти)

ембріотоксичну дію- несприятливий вплив, не пов'язане з порушенням органогенезу в перші три місяці вагітності. На більш пізніх термінах проявляється фетотоксіческое дію.

Мутагенну дію ЛЗ- пошкодження зародкової клітини і її генетичного апарату ЛЗ, що проявляється зміною генотипу потомства (адреналін, цитостатики).

Канцерогенну дію ЛЗ- здатність деяких ЛЗ індукувати канцерогенез.

45. Медичні та соціальні аспекти боротьби з лікарською залежністю, наркоманії та алкоголізмом. Поняття про токсикоманіях.

« Те, що людство в цілому буде коли-небудь обходитися без штучного раю, малоймовірно. Більшість чоловіків і жінок ведуть таку тяжку життя, яка в кращому випадку так монотонна, убога і обмежена, що бажання «піти» від неї, відключитися хоча б на кілька миттєвостей, є і завжди було одним з основнихба ний душі»(Huxley, робота« The Doors of Perception »)

1) Лікарська залежність- стан психіки і / або фізичний стан, яке є наслідком впливу на організм ЛЗ і характеризується специфічними поведінковими реакціями, важко переборним прагненням повторно приймати ЛЗ, щоб домогтися особливого психічного ефекту або уникнути дискомфорту при відсутності ЛЗ в організмі. Лікарська залежність характеризується:

А) психологічною залежністю- розвитком емоційного дистресу при припиненні прийому ЛЗ. Людина відчуває себе спустошеним, занурюється в депресію, відчуває почуття страху, тривоги, його поведінка стає агресивною. Всі ці психопатологічні симптоми виникають на тлі думок про необхідність ввести собі ЛЗ, що викликало залежність. Прагнення до прийому ЛЗ може коливатися від простого бажання до жагучої спраги прийому ЛЗ, яка поглинає всі інші потреби і перетворюється в сенс життя людини. Вважають, що психологічна залежність розвивається тоді, коли у людини з'являється свідомість того, що оптимального самопочуття він може досягти виключно завдяки введенню ЛЗ. Основа психологічної залежності - віра людини в дію ліки (в літературі описані випадки розвитку психологічної залежності до плацебо).

Б) фізичною залежністю- порушенням нормального фізіологічного стану організму, яке вимагає постійної присутності в ньому ЛЗ для підтримання стану фізіологічної рівноваги. Припинення прийому ліків викликає розвиток специфічного симптомокомплексу - абстинентного синдрому - комплексу психічних і нейровегетативних розладів у вигляді порушення функції в сторону, протилежну тій, яка характерна для дії (морфін усуває біль, пригнічує дихальний центр, звужує зіниці, викликає запор; при абстиненції у пацієнта виникають нестерпний біль, часте гучне дихання, зіниці розширені і розвивається наполеглива діарея)

В) толерантністю. Толерантність до засобів, що викликають лікарську залежність часто носить перехресний характер, т. Е. Виникає не тільки Вашого хімічній сполуці, але і до всіх структурно подібним з'єднанням. Наприклад, у пацієнтів з лікарською залежністю до морфіну толерантність виникає не тільки до нього, а й до інших опіоїдних анальгетиків.

Для розвитку лікарської залежності наявність всіх 3 критеріїв не є необхідною умовою, в таблиці 3 представлені основні види лікарської залежності і складові її компоненти.

Опіоїди, барбітурати, алкоголь викликають сильні фізичну, психологічну залежність і толерантність. Анксиолитики (діазепам, альпразолам) переважно викликають психологічну залежність.

2) Наркоманія (наркотична залежність)- це вкрай важка форма лікарської залежності, компульсивний застосування ЛЗ, що характеризується все зростаючим, непереборним потягом до введення даного ліки все збільшуючи його дози. Компульсивність потягу означає, що потреба у введенні ліки домінує у пацієнта над усіма іншими (навіть вітальними) потребами. З позицій даного визначення, потяг до морфіну - наркоманія, тоді як потяг до нікотину - лікарська залежність.

3) Пристрасть до ліків- характеризує менш інтенсивне потяг до прийому ліків, коли відмова від ліків викликає тільки відчуття легкого дискомфорту, без розвитку фізичної залежності або розгорнутої картини психологічної залежності. Т. о. пристрасть охоплює ту частину лікарської залежності, яка не підпадає під визначення наркоманії. Наприклад, згадана вище залежність від ліків до нікотину - форма пристрасті.

4) Зловживання лікарськими засобами- самовільне застосування лікарських засобів в таких дозах і такими способами, які відрізняються від прийнятих медичних або соціальних стандартів в даній культурі і в даний час. Т. о. зловживання ЛЗ охоплює тільки соціальні аспекти застосування ліків. Прикладом зловживання є використання анаболічних стероїдів в спорті або для поліпшення статури молодими чоловіками.

5) алкоголізм- хронічне зловживання алкоголю (етилового спирту), що приводить до тимчасовий до поразки ряду органів (печінки, шлунково-кишкового тракту, ЦНС, серцево-судинної системи, імунної системи) і супроводжується психико-фізичною залежністю.

6) токсикоманія- хронічне зловживання різними ЛЗ (в т. Ч. Наркотиками, алкоголем, галюциногенами), що виявляється різноманітними психічними і соматичними розладами, порушенням поведінки, соціальною деградацією.

Лікування лікарської залежностіважка і невдячна задача. До сих пір не створено ефективної методики, яка б забезпечувала б успіх лікування більш ніж у 30-40% пацієнтів. Досягнення скільки-небудь помітних результатів можливо тільки при повній кооперації зусиль пацієнта, лікаря і того соціального оточення, в якому знаходиться хворий (принцип добровільності і індивідуальності). В основі сучасних методик лежать наступні принципи:

ü психотерапевтичні і трудотерапевтических методи;

ü групове лікування і реабілітація (товариства анонімних алкоголіків, наркоманів)

ü поступова або раптова відміна препарату на тлі детоксикаційної терапії

ü проведення замісної терапії (заміна наркотичного засобу повільно і длітельнодействующіе аналогами з їх подальшим скасуванням; наприклад, т. зв. програма метадонової замісної терапії у героїновий наркоманів)

ü лікування специфічними антагоністами (налоксоном і налтрексон) або сенсибилизирующими засобами (тетурамом)

ü нейрохірургічний методи кріодеструкції поясної звивини і гіпокампу

47. Види фармакотерапії. Деонтологічні проблеми фармакотерапії.

Фармакотерапія (ФТ) - сукупність методів лікування, заснованих на застосуванні ЛЗ. Основні види ФТ:

1. Етіотропна ФТ - корекція і усунення причини захворювання (АБ при інфекційних захворюваннях)

2. патогенетична ФТ - вплив на механізм розвитку хвороби (інгібітори АПФ при АГ)

3. симптоматична ФТ - усунення симптомів захворювання при неможливості впливу на його причину або патогенез (НПЗЗ при грипі)

4. замісна ФТ - застосування ЛЗ при недостатності природних БАР (інсулін при СД)

5. профілактична ФТ (вакцини, сироватки, ацетилсаліцилова кислота при ІХС)

Ставлення суспільства до ЛЗ на сучасному етапі: 1) бажання отримати вигоди без ризику 2) надія на диво, Надочікувань 3) нерозуміння ризику використання ЛЗ 4) обурення і «праведне обурення», поспішні оцінки ЛЗ 5) бажання отримання нових ЛЗ

Ставлення лікаря до ЛЗ: Терапевтичний оптимізм (надія на ЛЗ, як потужний компонент терапії), терапевтичний нігілізм (заперечення нових ЛЗ, прихильність до певних ЛЗ, недовіра новим ЛЗ)

Комплаентность (прихильність) хворого до лікування: 1) розуміння інструкцій лікаря і цілей лікування 2) прагнення точно виконувати розпорядження лікаря.

В даний час в світі порядку 100.000 ЛЗ, більш 4.000 зареєстровано в РБ, з них життєво важливих близько 300 препаратів. Вивчення фармакології допомагає не потонути в морі препаратів.

48. Основні принципи лікування та профілактика отруєнь лікарськими речовинами. Антидотная терапія.

Класифікація отруйних речовин (ОР):

1. По приналежності до певних класів хімічних сполук: барбітурати, бензодіазепіни, ціаніди.

2. За походженням: небиологической природи (кислоти, луги, солі важких металів), токсичні продукти життєдіяльності деяких МБ (ботулотоксин), рослинного походження (алколоїди, глікозиди), тваринного походження (отрути змій, бджіл)

3. За ступенем токсичності: а) надзвичайно токсичні (DL50< 1 мг/кг) б) высоко токсические (1-50) в) сильно токсические (50-500) г) умеренно токсические (500-5000) д) мало токсические (5000-15000) е) практически нетоксические (> 15.000)

4. За токсикологическому дії: а) нервово-паралітичного (бронхоспазм, ядуха) б) шкірно-резорбтивних в) общетоксические (гіпоксичні судоми, кома, паралічі) г) задушливі д) сльозоточиві і дратівливі е) психотропні (порушення психічної активності, свідомості)

5. В залежності від сфери переважного використання: промислові отрути, отрутохімікати, побутові отрути, бойові отруйні речовини, лікарські речовини.

6. В залежності від токсичності ЛЗ: список А - ЛЗ, призначення, застосування, дозування і зберігання яких в зв'язку з високою токсичністю повинні проводитися з високою обережністю. До цього ж списку відносяться ЛЗ, що викликають наркоманію; список В - ЛЗ, призначення, застосування, дозування і зберігання яких повинні проводитися з обережністю у зв'язку з можливими ускладненнями при їх застосуванні без медичного контролю.

Вибірково токсичну дію ЛЗ.

А) кардиотоксическое: серцеві глікозиди, препарати калію, антидепресанти

Б) нейротоксическое: психофармакологічні кошти, оксихинолином, аміноглікозиди

В) гепатотоксичні: тетрациклін, левоміцетин, еритроміцин, парацетамол

Г) нефротоксичний: ванкоміцин, аміноглікозиди, сульфаніламіди

Д) гастроентеротоксіческое: стероїдні протизапальні засоби, нестероїдні протизапальні засоби, резерпін

Е) гематотоксичних: цитостатики, левоміцетин, сульфаніламіди, нітрати, нітрити

Ж) пневмотоксичних

Токсікокінетіка - вивчає всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ЛЗ, прийнятих в токсичних дозах.

Надходження отруйних речовин в організм можливо а) ентерально б) парентерально. Швидкість і повнота всмоктування відображає швидкість розвитку токсичного ефекту і його вираженість.

Розподіл в організмі: Vd = D / Cmax - дійсний обсяг, в якому розподіляється в організмі отруйну речовину. Vd> 5-10 л / кг - ОВ важко допустимо для його видалення (антидепресанти, фенотіазини). Vd< 1 л/кг – ОВ легче удалить из организма (теофиллин, салицилаты, фенобарбитал).

Передозування- зміна фармакокінетичних процесів: розчинності, зв'язку з білками, метаболізму ® значне підвищення вільної фракції ЛЗ ® токсичні ефект.

Кінетика першого порядку при збільшенні концентрації ЛЗ переходить в кінетику нульового порядку.

Токсигенних стадія - дезінтоксикаційна терапія, соматогенна стадія - симптоматична терапія.

токсікодінамікі . Основні механізми токсичної дії:

А) медіаторний: прямий (по типу конкурентної блокади - ФОС, психоміметиками) і непрямий (активатори або інгібітори ферментів)

Б) взаємодія з биомолекулами і внутрішньоклітинними структурами (гемолітичні речовини)

В) метаболізм за типом летального синтезу (етиловий спирт, тиофос)

Г) ферментний (отрути змій та ін.)

Види дії: місцеве, рефлекторне, резорбтивное.

Класифікація отруєнь:

1. Етіопатогенетична:

а) випадкове (самолікування, помилковий прийом)

б) навмисне (з метою самогубства, вбивства, розвитку у потерпілого безпорадного стану)

2. Клінічна:

а) в залежності від швидкості розвитку отруєння: гостре (надходження одноразово або з коротким інтервалом часу токсичної дози речовини), підгострий (уповільнений розвиток клінічної картини після одноразового прийому), хронічне

б) в залежності від прояву основного синдрому: поразка ССС, ураження ДС і ін.

в) в залежності від тяжкості стану хворого: легкої, середньої, важкої, вкрай важкої

3. Нозологічна: враховує назва ЛЗ, назва групи речовин

Загальний механізм смерті при отруєнні:

А) ураження ССС:

1) зниження артеріального тиску, гіповолемія периферичних судин, колапс, браді - або тахікардія (трициклічніантидепресанти, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів)

2) аритмії (шлуночкова тахікардія, фібриляція - трициклічніантидепресанти, теофілін, амфетамін)

Б) поразку ЦНС: ступор, кома ® пригнічення дихання (наркотики, барбітурати, алкоголь, гипно-седативні ЛЗ)

В) судоми, м'язова гіперреактивність і ригідність ® гіпертермія, міоглобінурія, ниркова недостатність, гіперкаліємія

Токсикологічна тріада:

1) тривалість застосування, доза і речовина ® анамнез.

2) оцінка стану свідомості за симптомами: дихання, артеріальний тиск, температура тіла

3) лабораторні дані

Основні принципи лікування:

I. Перша невідкладна допомога: Штучне дихання, масаж серця, протишокова терапія, контроль за водно-сольовим балансом

II. Затримка всмоктування і видалення з організму не всмоктаної ОВ:

Мета: припинити контакт з ОВ

1. Парентеральний шлях:

а) через легені:

1) припинити інгаляцію

2) подразнюючі речовини (нашатирний спирт, формальдегід) ® закріпити активні рухи, зігріти, дати кисень і піногасники (у нашатирного спирту пеногаситель оцет, а у формальдегіду - розбавлений розчин нашатирного спирту)

б) через шкіру: змити великою кількістю теплої води з милом або миючим засобом, специфічні протиотрути, нейтралізація і припинення дії ОР на шкіру (ФОС: обмивають водою, видаляють за допомогою 10-15% нашатирного спирту або 5-6% розчину бікарбонату натрію з водою; фенолкрезол: рослинне масло або етиленгліколь, але не можна вазелінове масло, KMNO4: 0,5-1% -ий розчин аскорбінової кислоти або рівні об'єми 3% перекису водню і 3% розчину оцтової кислоти, CCl4, скипидар, бензин: тепла мильна вода )

в) при ін'єкції в кінцівку: джгут вище місця ін'єкції

г) при попаданні в очі: промивання теплим фізрозчином або молоком протягом 10-20 хвилин, закапати місцевий анестетик; при попаданні кислот і лугів не можна нейтралізувати. Обов'язкова консультація офтальмолога.

2. Ентеральний шлях: звільнити шлунок від ОВ, прискорити пасаж

а) видалення ОВ:

1) попередньо прийом води. Не можна приймати молоко (виняток - їдкі отруйні речовини) і етанол (виняток -метанол).

2) блювота - показана переважно при отруєнні великими таблетками або капсулами, які не можуть пройти через зонд. Можна спровокувати рефлекторно або блювотними засобами (NaCl: 1 столова ложка на 1 склянку води; сироп іпекакуани: дорослим 2 столові ложки, дітям 2 чайні ложки; гірчиця: 1-2 чайні ложки на склянку води; апоморфин: 5-10 мг / кг підшкірно , крім дітей до 5 років). Не можна викликати блювоту після прийому: органічних розчинників - небезпека інгаляцій, миючих засобів - піноутворення, судомних ОВ - небезпека аспірації, їдких речовин - пошкодження стравоходу)

3) зондове промивання шлунка - є екстреним і обов'язковим заходом. Шлунок промивають, якщо з моменту отруєння минуло не більше 4-6 годин, іноді до 10 годин; при отруєнні ацетилсаліциловою кислотою - через 24 години. Попередньо интубируют пацієнта трубкою з раздувной манжетою: в коматозному стані при відсутності кашльового і ларингеального рефлексу. Шлунок промивають водою або фізіологічним розчином 30 ° С, час процедури 4 години і більше. В кінці промивання - активоване вугілля і сульфат натрію.

б) зниження всмоктування з шлунково-кишкового тракту: активоване вугілля всередину після спорожнення шлунка + сульфат натрію або магнію. Особливості заходів щодо зниження всмоктуваності:

1) органічні розчинники: не можна викликати блювоту, промивання шлунка після інтубації, активоване вугілля + вазелінове масло

2) миючі засоби: не можна викликати блювоту і промивати шлунок, необхідно давати багато води + піногасники (симетикон)

3) кислоти і луги: не можна викликати блювоту, промивання шлунка через зонд, змащений олією після введення наркотичного анальгетика - єдине показання для дачі молока. При отруєнні кислотами - антациди, при отруєнні лугу - лимонна або оцтова кислоти.

III. Видалення з організму всмоктався ОВ

а) форсований діурез (умови: достатній нирковий кровообіг і клубочкова фільтрація; за 24 години влити-вилити 20-25 літрів)

б) перитонеальний гемодіаліз

в) гемосорбция

г) обмінне переливання крові

д) форсована гіпервентиляція

IV. Симптоматична терапія функціональних порушень.

Антидоти: 1) токсікотропние - зв'язуючі, нейтралізують і попереджуючі всмоктування ОВ: що діють за принципом активованого вугілля, що діють по хімічному принципу (унітіол, пеніциламін, пентацин)

2) токсікокінетіческіе - прискорюють біотрансформацію ОВ (трімедоксіма бромід, натрію тіосульфат, етанол, АТ)

3) фармакологічні - атропін, налоксон

4) імунологічні протиотрути

Унітіол, сукцімер - зв'язує важкі метали, металоїди, серцеві глікозиди. Есмолол пов'язує теофілін, кофеїн. Кальцію тринатрію пентотат - утворює комплекси з двох і тривалентними металами.

49. Рецепт і його структура. Загальні правила виписування рецепта. Державна регламентація правил виписування і відпуску ліків.

рецепт- це письмове звернення лікаря до фармацевта з вимогою відпустити ліки в певній формі та дозуванні із зазначенням способу його застосування

У рецепті розрізняють наступні частини:

1. Inscriptio - заголовок, напис. Тут пишеться дата видачі рецепта, прізвище, ініціали та вік хворого, прізвище та ініціали лікаря.

2. Invocatio - звернення до фармацевта. Виражається словом "Recipe" (візьми) або скороченим позначенням (Rp.)

3. Designatio materiarum - позначення або найменування лікарських препаратів із зазначенням їх доз. У складному рецепті перерахування лікарських речовин робиться в певній послідовності. Першим вказується основне лікарська речовина (basis). Потім пишуть допоміжні речовини (adjuvans). Після цього вказують інградієнти, що виправляють смак, запах, колір ліки (corrigens). Останніми пишуться речовини, які надають ліків певну лікарську форму (constituens).

4. Subscriptio - припис (вказівка) фармацевту. Тут вказується лікарська форма, фармацевтичні операції, необхідні для її виготовлення, кількість відпускаються доз ліки.

5. Signatura - вказівка хворому про те, як користуватися ліками.

6. Subscriptio medici - підпис лікаря, який виписав рецепт, його особиста печатка.

Звернення лікаря до фармацевта, назва ліків, що входять до складу рецепта, назва лікарської форми і характер фармацевтичних операцій пишуться латинською мовою. Назва ліків, ботанічні назви рослин пишуться з великої літери. Припис хворому пишеться російською або національною мовами.

Загальні правила виписування рецепта:

1. Рецепт пишеться на спеціальній формі в залежності від виписується ЛЗ чітким почерком, чорнилом або кульковою ручкою без виправлень.

2. У рецепті вказується число, місяць, рік, прізвище, ім'я, по батькові та вік хворого, прізвище, ім'я та по батькові лікаря. Потім йде текст рецепта, де перераховуються входять в рецепт назви речовин в родовому відмінку із зазначенням їх кількості

3. Одиниця маси в рецептах - грам або ОД.

4. Якщо перевищують максимальну дозу отруйних і сильнодіючих речовин, її підтверджують прописом

5. Рецепт підтверджується підписом і особистою печаткою лікаря

У РБ діє Державна регламентація правил виписування і відпуску ліків.

50. Правила виписування отруйних, наркотичних і сильнодіючих засобів.

До списку А віднесені ЛЗ, призначення, застосування, дозування і зберігання яких в зв'язку з високою токсичністю повинні проводитися з високою обережністю. До цього ж списку відносяться ЛЗ, що викликають наркоманію.

До списку В віднесені ЛЗ, призначення, застосування, дозування і зберігання яких повинні проводитися з обережністю у зв'язку з можливими ускладненнями при їх застосуванні без медичного контролю.

Для отруйних і сильнодіючих лікарських засобів встановлені максимальні вищі разові і добові дози. Ці дози розраховані на дорослих людей, які досягли 25 років. При перерахунку доз для людей старше 60 років враховується вікова чутливість до різних груп ЛЗ. Дози препаратів, що пригнічують ЦНС, а також серцевих глікозидів та діуретиків зменшуються на 50%, дози інших отруйних і сильнодіючих лікарських засобів знижуються до 2/3 від дози дорослого. Дози АБ, сульфаніламідів і вітамінів зазвичай однакові для всіх вікових груп, починаючи з 25 років.

1. Наркотичні лікарські засоби (список А) виписуються на рецептурному бланку форми 2. Один бланк - одні ліки. Повинні бути: підпис і печатку лікуючого лікаря, підпис головного лікаря ЛПУ, кругла печатка ЛПЗ.

2. Отруйні лікарські засоби (список А), сильнодіючі (список Б) виписуються на рецептурному бланку форми 1. Чи повинні бути підпис і особиста печатка лікаря, друк ЛПУ.

51. Лікарські засоби, що знаходяться під контролем. Ліки, заборонені для виписування в рецептах.

Під контролем знаходяться наркотичні, отруйні та сильнодіючі лікарські засоби (див. Ст. 20)

А) ЛЗ, які не зареєстровані в РБ і не дозволені до офіційного застосування

Б) ЛЗ на прохання хворих і їх родичів без огляду хворого і встановлення діагнозу

В) рецепти на наркотичні ЛЗ для ін'єкцій, ефір наркозний, хлоретил, пентамін, фторотан, натрію оксибутират в ампулах, літію оксибутират, барію сульфат для рентгеноскопії.

52. Фармакокінетичні моделі (однокамерна і двокамерна), кількісні закони всмоктування та елімінації ліків.

Однокамерна модель.

Весь організм - єдиний однорідний контейнер. допущення:

1) встановлюється швидке динамічний розвиток між вмістом препарату в кров'яному руслі і його концентрацією в Екстраваскулярний тканинах

2) ЛЗ швидко і рівномірно розподіляється по всьому об'єму крові

3) Виведення ЛЗ підпорядковується кінетиці першого порядку: швидкість зменшення вмісту препарату в крові пропорційна його концентрації

Якщо механізми для усунення лікарського засобу (біотрансформація в печінці, ниркова секреція) не насичені при введенні терапевтичної дози, логнормального графік зміни плазмової концентрації в часі буде лине.

нахиллогнормального осі - Kel, де Kel - постійна швидкості елімінації і має розмірність час-1. Значення С0 виходить екстраполяцією графіка до перетину з віссю ординат. Плазмова концентрація ЛВ(Ct) в будь-який час t після введення в організм становить:

Ln Ct = Ln C0 - kt. Константа елімінації Kel, Vd, і загальний кліренс (CL) пов'язані виразом: CL = k × Vd

Двокамерна модель.

Часто після надходження ЛЗ в організм не вдається швидко досягти рівноваги між вмістом ЛЗ в крові і його концентрацією в Екстраваскулярний рідини. Тоді вважають, що в сукупності тканин і біологічних рідин організму можна виділити дві камери, які відрізняються ступенем доступності для проникнення ЛЗ. До центральної камері відноситься кров (часто з інтенсивно перфузіруемих органами - печінку, нирки), до периферичної - інтерстиціальна рідина внутрішніх органів і тканин.

Результуючий графік показує початкову Фазу розподілу (Час, необхідний ЛЗ для досягнення рівноважного стану між центральної і периферичної камерами і наступну за нею повільну фазу елімінаціїПершого порядку.

Значення С0, виходить екстраполяцією фази елімінаціїдо перетину з віссю ординат. С0 використовується для обчислення об'єму розподілу та константи елімінації. Формули для розрахунку Сt і Cl, наведені для однокамерною моделі, також застосовуються протягом фази елімінації для препаратів, які задовольняють умовам моделі з двома камерами.

53. Селективність і специфічність дії ліків. Терапевтичні, побічні та токсичні ефекти ліків, їх природа з позицій концепції рецепторів. Терапевтична стратегія боротьби з побічними і токсичними ефектами ліків.

специфічність- це коли ЛЗ зв'язується зі строго специфічним йому типом рецептора.

селективність- це коли ЛЗ здатне зв'язуватися з одним або декількома типами рецепторів більш точно, ніж з іншими.

Більш переважно використовувати термін селективність, т. К. Малоймовірно, що будь-яка молекула ЛЗ може зв'язатися тільки з одним типом рецепторних молекул, оскільки число потенційних рецепторів у кожного пацієнта має астрономічне значення.

терапевтична дія- основний бажаний фармакологічний ефект, очікуваний від даного фармакологічного препарату.

Побічні ефекти- ті ефекти, які виникають при застосуванні речовин в терапевтичних дозах і складають спектр їх фармакологічної дії.

токсичні ефекти- небажані ефекти, які проявляються у даного ЛЗ при виході з терапевтичного діапазону.

Зв'язки терапевтичного і токсичної ефектів ЛЗ на основі аналізу рецепторно-ефекторних механізмів:

1) терапевтичний і токсичний ефекти, опосередковувані одним і тим же рецепторно-ефекторних механізмом (празозин діє як альфа-селективний антагоніст на рецептори ГМК судин і має гіпотензивну дію при есенціальнійгіпертензії, але при його великій дозі у хворого може виникнути постуральна гіпотензія)

2) терапевтичний і токсичний ефекти, опосередковувані ідентичними рецепторами, але різними тканинами або різними ефекторними шляхами (серцеві глікозиди використовують для збільшення скорочувальної здатності міокарда, в той же час вони порушують функцію шлунково-кишкового тракту, зору за рахунок блокади Na + / K + -АТФази клітинної мембрани)

3) терапевтичний і токсичний ефекти, опосредуемий різними типами рецепторів (наприклад, норадреналін надає гіпертензивну дію через a1-Ар, але при цьому викликає тахікардію через b1-Ар)

Терапевтична стратегія боротьби з терапевтичними і побічними ефектами ЛЗ:

1. ЛЗ завжди слід вводити у найменшій дозі, яка викликає прийнятний терапевтичний ефект

2. Зниження дози одного ЛЗ за рахунок призначення іншого ЛЗ з подібним дією, але через інші рецептори і з іншим профілем токсичності.

3. Селективність дії ЛЗ може бути збільшена шляхом управління концентрацією ЛЗ в районі рецепторів різних відділів організму (місцеве застосування ЛЗ - інгаляційне застосування сальбутамолу при бронхіальній астмі)

ФАРМАКОЛОГІЯ - це наука про взаємодію хімічних сполук з живими організмами. В основному фармакологія вивчає лікарські засоби, що застосовуються для профілактики і та лікування різних патологічних станів.
Фармакологія - це медико-біологічна наука, тісно пов'язана з різними областями теоретичний і практичної медицини. Фармакологія, з одного боку, спирається на новітні досягнення таких наук як фізична хімія, біохімія, мікробіологія, біотехнологія і т.д., а з іншого - надає революційне, без перебільшення, вплив на розвиток суміжних медико-біологічних дисциплін: фізіології, біохімії, різних областей практичної медицини. Так, за допомогою синаптически активних речовин вдалося розкрити механізми синаптичної передачі, детально вивчити функції різних відділів ЦНС, розробити теоретичні передумови для терапії психічних захворювань і т.д. Велике значення прогресу фармакології і для практичної медицини. Достатньою згадати наскільки важливим було і залишається донині впровадження в медичну практику засобів для наркозу, місцевих анестетиків, відкриття пеніциліну і т.д.
У зв'язку з великою значимістю фармакотерапії для практичної ме-
діціни знання основ фармакології є абсолютно необхідним для
лікаря будь-якого фаху.
Найважливішим завданням фармакології є пошук нових лікарських засобів. В даний час розробки, клінічні випробування та впровадження лікарських засобів в практику йде по безлічі напрямків: експериментальна фармакологія, клінічна фармакологія, токсикологія, фармація, психофармакология, хіміотерапія інфекцій, пухлинних захворювань, радіаційна та екологічна фармакологія і т.д.
Історія фармакології настільки ж тривала, як історія людства. Перші лікарські засоби, отримували, як правило, з рослин емпіричним шляхом. В даний час, основний шлях створення нових лікарських засобів - спрямований хімічний синтез, однак поряд з ним існує також виділення індивідуальних речовин з лікарської сировини; виділення лікарських речовин їх продуктів життєдіяльності грибів, мікроорганізмів, біотехнологічна виробництво.
Пошук нових сполук
I. Хімічний синтез
1. Спрямований синтез
- відтворення біогенних речовин (АХ, НА, вітамінів);
- створення антиметаболітів (СА, протипухлинних препаратів, гангліоблокаторів);
- модифікація молекул з відомою біологічною активністю (ГК-синтетичні ГК);
- синтез, заснований на вивченні біотрансформації речовини в організмі (пролекарственние речовини, засоби, що впливають на біотрансформацію інших речовин).
2. Емпіричний шлях: випадкові знахідки, скринінг різних хімічних сполук.
II. Виділення індивідуальних лікарських речовин з лікарської сировини
1. Рослинного;
2. Тварину;
3. Мінерального.
III. Виділення лікарських засобів з продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, біотехнологія (антибіотики, гормони, моноклональні антитіла до пухлинних клітин в поєднанні з лікарським препаратом і т.д.)
Створення нового лікарського речовини проходить ряд етапів, які можуть бути схематично представлені таким чином:
Ідея або гіпотеза
створення речовини
Дослідження на тваринах
1. Фармакологічні: оцінка передбачуваного основного ефекту;
класифікація інших ефектів по органам і системам; .
2. Токсикологічні: гостра і хронічна токсичність. причини
загибелі тварин: біохімічні, фізіологічні та морфологічні методи оцінки.
3. Спеціальні токсикологічні: мутагенность, канцерогенність
(Два види тварин, гістологічне дослідження 30 тканин при хронічному введенні), вплив на репродуктивні процеси (здатність до зачаття, ембріотоксичність, тератогенність).
Клінічні випробування
1. Клінічна фармакологія (на здорових добровольцях):,;
2. Клінічні дослідження (на хворих): фармакодинаміка,;
3. Офіційні клінічні випробування (на хворих): сліпий і подвійний сліпий контроль, порівняння з дією інших лікарських речовин - клінічне практика;
4. післяреєстраційного дослідження.

1. Шляхи введення лікарських засобів. Всмоктування. Існуючі шляху введення лікарських речовин поділяють на
ентеральні (через шлунково-кишковий тракт) і парантерально (минаючи
шлунково-кишковий тракт).
До ентеральним шляхів відноситься: введення через рот - перорально (per os), під язик (сублінгвально), в дванадцятипалу кишку (дуоденально), в пряму кишку (ректально). Найзручніший і найпоширеніший шлях введення через рот (перорально). При цьому не потрібно умов стерильності, участі медперсоналу, спеціальних пристосувань (як правило). При пероральному введенні речовини воно досягає системного кровотоку шляхом всмоктування.
Всмоктування в більшій чи меншій мірі відбувається по ходу всього шлунково-кишкового тракту, однак найбільш інтенсивно воно відбувається в тонкому кишечнику.
При сублінгвальному введенні речовини всмоктування йде досить швидко. В цьому випадку препарати надходять в системний кровотік, минаючи печінку, і не піддаються дії шлунково-кишкового тракту.
Сублінгвально призначають речовини з високою активністю, доза кото
яких дуже мала (низька інтенсивність всмоктування): нітрогліцерин, окремі гормони.
У шлунку частково всмоктується ряд лікарських речовин, таких як аспірин, похідні барбітурової кислоти. При цьому вони, будучи слабкими кислотами, знаходяться в недиссоциированной формі і всмоктуються шляхом простої дифузії.
При введенні в пряму кишку (per rectum) значна частина (до
50%) лікарські речовини надходять в кровотік, минаючи печінку. Крім того, в просвіті прямої кишки ліки на піддається дії шлунково-кишкового тракту. Всмоктування здійснюється шляхом простої дифузії. Ректально лікарські речовини застосовують в супозиторіях (свічках) або лікарських клізмах. При цьому, в залежності від характеру патологічного процесу, речовини можуть призначатися як для системного, так і для місцевого впливу.
Розрізняють такі механізми всмоктування.
1. Пасивна дифузія через мембрану клітини. Визначається градієнтом концентрації по обидва боки мембрани. Шляхом пасивної дифузії всмоктуються ліпофільні неполярні речовини, що добре розчиняються в ліпідному Біслі мембрани. Чим вище липофильность, тим краще речовина проникає через мембрану.
2. Фільтрація через білкові (гідрофільні) пори мембрани. Залежить від гідростатичного і осмотичного тиску. Діаметр пір в мембрані епітеліоцитів кишечника малий (0,4 нм), тому через них можуть проникати тільки дрібні молекули: вода, деякі йони, ряд гідрофіль-
них речовин.
3. Активний транспорт за допомогою специфічних транспортних систем клітинної мембрани. Активний транспорт характеризується вибірковістю до певної речовини, можливістю конкуренції різних субстратів за транспортний механізм, насичуваність і енергозалежністю перенесення речовин проти градієнта концентрації. Таким способом всмоктуються деякі гідрофільні молекули, цукру, піримідинів.
4. Пиноцитоз здійснюється за рахунок інвагінації клітинної мембрани, освіти транспортного піноцитозного бульбашки, що містить переносний речовина і рідина, перенесення його за цитоплазмі до протилежної сторони клітини (від люмінальной до базальної) і екзоцитозу вмісту бульбашки назовні. Шляхом піноцитозу всмоктується вітамін В12 (в комплексі з внутрішнім фактором Касла) і деякі білкові молекули.
Основним механізмом всмоктування лікарських речовин в тонкому кишечнику є пасивна дифузія. Важливо відзначити, що з тонкого кишечника речовини з током крові потрапляють в печінку, де частина їх піддається інактивації; крім того, частина речовини безпосередньо в просвіті кишки піддається дії травних і руйнується. Таким чином, в системний кровотік (звідки і поширюється ліки по всьому організму) потрапляє лише частина перорально введеної дози лікарської речовини. Та частина лікарського вещест-
ва, яка досягла системного кровотоку по відношенню до вихідної дозі
препарату, називається біодоступністю. Величина біодоступності виражається у відсотках:
кількість речовини в системному кровотоці (max) х 100%
введене кількість речовини
Фактори, що впливають на біодоступність
1. Фармацевтичні фактори. Кількість лікарської речовини,
звільняється з таблетки, залежить від технології виготовлення: розчинності, наповнювачів і т.д. Різні фірмові таблетки одного і того ж речовини (наприклад, дигоксину) може мати настільки різні форми, що можуть викликати дуже різні ефекти.
2. Біологічні фактори, пов'язані з функцією кишечника. До них
відноситься руйнування речовин в самому шлунково-кишковому тракті, по-
шення всмоктування за рахунок високої перистальтики, зв'язування лікарських речовин з кальцієм, залізом, різними сорбентами, в результаті чого вони перестають всмоктуватися.
3. Пресистемна (першого проходження) елімінація. деякі ве-
щества мають досить низьку біодоступність (10-20%), незважаючи на те, що добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Це пов'язано з високим ступенем їх метаболізму в печінці.
Необхідно враховувати, що при захворюваннях печінки (цирозі) руйнування лікарських речовин уповільнено, в зв'язку з цим навіть звичайне дозування може викликати токсичний ефект, особливо при повторному введенні.
Парентеральні шляхи введення лікарських речовин: підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальної, внутрішньочеревно, інгаляційний, субарахноїдальний, субокціпітальний, інтраназальний, нанесення на шкіру (слизові) і т.д. Вибір конкретного способу введення визначається властивостями самого препарату (наприклад, повне руйнування в шлунково-кишковому тракті) і конкретної лікувальною метою фармакотерапії.
Розподіл лікарських речовин в організмі.
Біологічні бар'єри. депонування
З крові лікарський препарат потрапляє в органи і тканини. Більшість лікарських речовин розподіляється в організмі нерівномірно, так як вони по-різному проходять через так звані біологічні бар'єри: стінку капіляра, клітинну мембрану, гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), плаценту і інші гисто-гематічеськие бар'єри. Стінка капіляра досить добре проникна для більшості лікарських речовин; черезплазматичну мембрану речовини проникають любо за допомогою спеціальних транспортних систем, або (ліпофільні) - шляхом простої дифузії.
Гематоенцефалічний бар'єр має велике значення для розподілу різних лікарських речовин. Необхідно відзначити, що через гематоенцефалічний бар'єр погано проходять полярні сполуки, тоді як неполярні (ліпофільні) - відносно легко. Аналогічними властивостями володіє і плацентарний бар'єр. При призначенні лікарських препаратів лікаря необхідно точно знати про здатність речовини проникати або не проникає через відповідний бар'єр.
Розподіл введеного препарату в певній мірі залежить від його депонування. Розрізняють клітинні і позаклітинні депо. До останніх відносяться такі білки крові як альбуміни. Зв'язування з альбумінами для деяких препаратів може досягати 80-90%. Лікарські препарати можуть депонуватися в кістковій тканині і дентині (тетрациклін), в жировій тканині (депонування ліпофільних сполук - коштів для наркозу). Фактор депонування має певне значення для тривалості дії лікарського препарату.
Необхідно відзначити, що розподіл речовини в тих чи інших органах і тканинах не характеризує його дії, яке залежить від специфічної чутливості до нього відповідних біологічних структур.
Біотрансформація лікарських речовин в організмі
Велика частина потрапили в організм лікарських речовин піддаєтьсябіотрансформації, тобто певним хімічним перетворенням, в ряд випадків в результаті яких вони, як правило втрачають свою активність; проте в результаті біорансформаціі лікарської речовини, утворюється нове, більш активне з'єднання (в цьому випадку вводиться препарат є так званим прекурзором або пролекарством).
Найважливішу роль в процесах біотрансформації грають мікросомальні печінки, які метаболізують чужорідні для організму речовини (ксенобіотики) гидрофобной природи, перетворюючи їх в більш гідрофільні сполуки. Що не мають субстратної специфічності мікросомальні оксидази змішаної дії окислюють гідрофобні ксенобіотики за участю НАДФ, кисню і Р450. Інактивація гідрофільних речовин відбувається за участю немікросомальних ферментів різної локалізації (печінки, шлунково-кишкового тракту, плазми крові і т.д.).
Виділяють два основних види перетворення лікарських препаратів:
1. метаболічну трансформацію,
2. кон'югацію.
лікарська речовина
———————- —————————
| метаболічна | | Кон'югація: |
| трансформація: | | - з глюкуроновою к-тій; |
| - окислення; | | - з сірчаною кислотою; |
| - відновлення ----- - з глутатионом; |
| гидролаз | | - метилювання; |
| | | - ацетилювання |
———————- —————————

метаболіти кон'югаті
екскреція
Екскреція більшості лікарських речовин здійснюється через нирки і печінку (з жовчю в шлунково-кишковий тракт). Виняток становлять леткі газоподібні речовини, що застосовуються для наркозу - вони виділяються в основному легкими.
Екскреції через нирки піддаються водорозчинні, гідрофільні сполуки шляхом фільтрації, реабсорбції, секреції в різних поєднаннях. Зрозуміло, що такий процес як реабсорбція значно знижує виведення лікарської речовини з організму. Необхідно враховувати, що процес реабсорбції істотно залежить від полярності (іонізована або неіонізовану форма) речовини. Чим вище полярність, тим гірше реабсорбция речовини. Наприклад, при лужної реакції сечі слабкі кислоти іонізовані і, отже, гірше реабсорбируются і більшою мірою екскретуються. Це, зокрема, барбітурати та інші снодійні засоби, ацетилсаліцилова кислота і т.д. Дана обставина важливо враховувати при отруєннях.
Якщо лікарська речовина є гідрофобним (ліпофільною), то воно в такому вигляді не може бути виведено через нирки, так як піддається майже повної реабсорбції. Така речовина виводиться через нирки тільки після переходу в гідрофільну форму; цей процес здійснюється в печінці шляхом біотрансформації даної речовини.
Ряд препаратів і продуктів їх перетворення в значній кількості виводиться з жовчю в кишечник, звідки частково виводиться з екскрементами, а частково - повторно всмоктується в кров, знову потрапляє в печінку і виводиться в кишечник (так звана ентерогепатична рециркуляція). Слід підкреслити, що споживання в їжу клітковини і інших природних або штучних сорбентів, а також - прискорення моторики шлунково-кишкового тракту здатне значно прискорити виведення цих препаратів.
Одним з найпоширеніших фармакокінетичних параметрів є так званий період напіввиведення (t1 / 2). Це - час, протягом якого вміст речовини в плазма крові знижується на 50%.
Це зниження обумовлене як процесами біотрансформації, так і екскреції лікарської речовини. Знання (t1 / 2) полегшує правильне дозування речовини для підтримання його стабільної (терапевтичною) концентрації в плазмі крові.

Якісні аспекти фармакотерапії.
Види дії ліків
Розрізняють місцеве і резорбтивну; пряме і рефлекторне дію ліків.
Дія речовини, що виникає на місці його застосування, називають місцевим. Наприклад, місцево діють обволікаючі речовини, ряд анестетиків зовнішнього застосування, різні мазі і т. Д.
Дія речовини, розвивається після його всмоктування (резорбції), називається резорбтивного.
Як при місцевому, так і резорбтивном дії лікарські засоби можуть надавати або пряме, або рефлекторний вплив. Прямий вплив реалізується шляхом безпосереднього контакту з тканиною. органо-мішенню. Наприклад, пряма дія на серце надає адреналін, підвищуючи силу і частоту серцевих скорочень. Однак той же адреналін, рефлекторно збільшуючи тонус блукаючого нерва, може через деякий час викликати брадикардію. Рефлекторно діють такі речовини як так звані дихальні аналептики (цититон, лобелін), які при внутрішньовенному введенні стимулюють дихальний центр довгастого мозку шляхом порушення рецепторів сино-каротидної зони.
Механізми дії ліків
Розрізняють декілька основних типів дії ліків.
I. Дія на клітинні мембрани:
а) вплив на рецептори (інсулін);
б) вплив на іонну проникність (безпосередньо або через ферментні системи - транспортні АТФази і т.д.- блокатори кальцієвих каналів, серцеві глікозиди;
в) вплив на ліпідні або білкові компоненти мембрани (засоби для наркозу).
II. Дія на внутрішньоклітинний метаболізм:
а) вплив на активність ферментів (гормони, саліцилати, еуфілін і т.д.);
б) вплив на синтез білка (антиметаболіти, гормони). III. Дія на позаклітинні процеси:
а) порушення метаболізму мікроорганізмів (антибіотики);
б) пряме хімічну взаємодію (антациди);
в) осмотичний дію речовин (проносні, діуретики) та ін.
Зупинимося докладніше на взаємодії лікарських речовин з рецепторами і їх вплив на активність ферментів.
Рецепторами називаються активні угруповання макромолекул субстрату (частіше - мембрани), з якими взаємодіє лікарська речовина. Найчастіше ми будемо вести мову про рецепторах нейромедіаторів і нейромодуляторов. Так, на постсинаптичні мембрані і поза нею можуть розташовуватися різні види рецепторів. Залежно від назви ліганда (речовина, яка взаємодіє з рецептором), розрізняють: адрено-, холино-, дофаміно-, гістамінові, опіатні та інші рецептори. Найчастіше рецептори є ліпопротеїдні комплекси мембрани. Кількість рецепторів на клітинній мембрані не є постійною величиною, воно залежить від кількості і тривалості дії ліганду. Існує зворотна залежність між кількістю ліганда (агоніста) і числом рецепторів на мембрані: при збільшенні кількості або тривалості застосування синаптически активної речовини число рецепторів до нього різко зменшується. Що призводить і до зниження ефекту препарату. Це - явище, зване тахіфілаксія. Навпаки, при тривалій дії антагоніста (як і при денервації) кількість рецепторів зростає, що призводить до посилення впливу ендогенних лігандів (наприклад, після тривалого застосування бета-блокаторів їх скасування призводить до зростання чутливості міокарда до ендогенних катехоламінів - розвивається тахікардія, в ряді випадків - аритмії і т.п.).
Спорідненість речовини (ліганда) до рецептора, що приводить до утворення комплексу ліганд-рецептор, позначається терміном афінітет. Здатність речовини при взаємодії з рецептором викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.
Речовини, які при взаємодії з рецепторами викликають в них зміни, що призводять до біологічного ефекту, подібному з ефектом природного медіатора або гормону, називають агоністами. Вони і мають внутрішньої активністю. Якщо агонист, взаємодіючи з рецептором викликає максимальний ефект, його називають повним агоністом. На відміну від повних агоністів, часткові агоністи при взаємодії з рецепторами не викликають максимальний ефект.
Речовини, які викликають відповідного ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують, або усувають ефекти агоністів, називають антагоністами. Якщо вони (зв'язуються) з тими ж рецепторами, що і агоністи, то вони називаються конкурентними антагоністами; якщо ж
- з іншими ділянки макромолекули, що не відносяться до рецепторной частини, то це - неконкурентні антагоністи.
Якщо один і той же з'єднання одночасно має властивості і агоніста і антагоніста (тобто воно викликає ефект, але усуває дію іншого агоніста), то його позначають агоністом-антагоністом.
Лікарська речовина може взаємодіяти з рецептором за допомогою ковалентного зв'язку, іонної (електростатичне взаємодія), ван дер Ваальсових, гідрофобних і водневих зв'язків.
Залежно від міцності зв'язку «речовина-рецептор» розрізняють оборотне (характерне для більшості випадків) і необоротне (ковалентний зв'язок) дію лікарських речовин.
Якщо речовина взаємодіє з одним типом рецепторів і не впливає на інші, то дія цієї речовини вважають виборчим (селективним) або, краще сказати, переважним, тому що абсолютної селективності дії речовин практично не існує.
Взаємодія як природного ліганду, так і агоніста з рецептором, викликає різноманітні ефекти: 1) безпосереднє зміна іонної проникності мембрани; 2) дію через систему так званих «вторинних месенджерів» - G-білки і циклічні нуклеотиди; 3) вплив на транскрипцію ДНК і синтез білка (Дейл). Крім того, лікарська речовина може взаємодіяти з так званими неспецифічними місцями зв'язування: альбумінами, глікозаміногліканами тканин (ГАГ) і т.д. Це - місця втрати речовини.
Взаємодія лікарського препарату з ферментами багато в чому
схоже з взаємодією його з рецептором. Препарати можуть змінювати
активність ферментів, оскільки вони можуть бути схожі з природним
субстратом і конкурувати з ним за фермент, причому ця конкуренція
також може носити оборотний і необоротний характер. Можлива також і
аллостерічеськая регуляція активності ферментів.
Отже, механізм дії лікарської речовини з точки зору якісних аспектів визначає спрямованість впливу на той чи інший процес. Однак для кожного препарату існують і кількісні критерії, які мають дуже велике значення, тому що доза речовини повинна бути ретельно підібрана, інакше препарат або не забезпечить бажаного ефекту, або - викличе інтоксикацію.
В області так званих терапевтичних доз існує певна пропорційна залежність ефекту від дози (так званий дозозалежний ефект дії речовини), проте характер кривої доза-ефект індивідуальний для кожного препарату. У загальному випадку можна говорити, що зі збільшенням дози знижується латентний період, посилюється вираженість і тривалість ефекту.
Разом з тим, зі збільшенням дози препарату відзначається і збільшення ряду побічних і токсичних ефектів. Крім того, подальше збільшення дози препарату (після досягнення максимального терапевтичного дії) не призводить до збільшення ефекту, але при цьому спостерігаються різні небажані реакції. Для практики важливо співвідношення доз препарату, що викликається терапевтичне та токсичну дію. Тому Пауль Ерліх ввів поняття «терапевтичний індекс», який дорівнює відношенню:
максимально переносима доза
максимальна терапевтична доза
Насправді такий індекс у хворих не визначається, однак на тварин його визначають по співвідношенню
LD50х100%,
ED50
де LD50 - доза, що викликає загибель 50% тварин;
ED50 - доза, що дає бажаний ефект у 50% тварин.
Серед доз, що застосовуються в клінічній практиці, виділяють:
- разову дозу;
- добову дозу (pro die);
- середню терапевтичну дозу;
- вищу терапевтичну дозу;
- курсову дозу.
Розрахунок доз: крім стандартних фармакопейних, в ряді випадків дозу розраховують на кг маси тіла або площу поверхні тіла.
Повторне застосування лікарських засобів
При повторному застосуванні лікарських речовин можуть спостерігатися як ефекти ослаблення, так і посилення дії лікарських речовин.
I.Ослабленіе ефекту: а) звикання (толерантність); б) тахифилаксия.
II.Усіленіе ефекту - кумуляція а) функціональна (спирт етиловий), б) матеріальна (глікозиди)].
III. Особливою реакцією, що розвивається при повторному застосуванні лікарських засобів є лікарська залежність (психічна і фізична), при якій розвивається «синдрому відміни». Синдром відміни, зокрема, характерний для гіпотензивних речовин, бета-блокаторів, засобів, що пригнічують ЦНС; гормонів (ГК).
Взаємодія лікарських засобів
Як правило, при лікуванні хворому призначають не один, а кілька препаратів. Важливо враховувати способи взаємодії лікарських речовин один з одним.
розрізняють:
I. Фармацевтична взаємодія;
II. Фармакологічна взаємодія:
а) засноване на взаємовплив на фармакокінетику (всмоктування,
зв'язування, біотрансформація, індукція ферментів, виведення);
б) засноване на взаємовплив на фармакодинаміку;
в) засноване на хімічному і фізичному взаємодії у внутрішньому середовищі організму.
Найбільш важливо фармакодинамічна взаємодія. При цьому виділяють наступні типи взаємодії:
I. Синергізм: підсумовування (адитивний ефект) - коли ефект від
застосування двох препаратів дорівнює сумі ефектів від двох препаратів А і
В. Потенцирование: спільний ефект більше простої суми ефектів
препаратів А і В.
II. Антагонізм: хімічний (антідотізм); фізіологічний (бе-
та-блокатори - атропін; снодійні - кофеїн і т.д.).
Основні види лікарської терапії:
- Профілактичне застосування лікарських засобів;
- Етіотропна терапія (АВ, СА і т.д.);
- Патогенетична терапія (гіпотензивні засоби);
- Симптоматична терапія (анальгетики);
- Замісна терапія (інсулін).
Основне і побічна дія лікарських речовин. Алергічні реакції. Ідіосинкразія.
токсичні ефекти
Основна дія лікарських речовин визначається метою фармакотерапії, наприклад, призначення анальгетиків з метою знеболювання, левамизола як імуномодулятор або в якості протигельмінтної кошти і т.д. Поряд з основним, практично всі речовини мають і низку побічних ефектів. Побічна дія (неаллергической природи) обумовлено спектром фармакологічної дії конкретного препарату. Наприклад, основна дія аспірину - жарознижуючий ефект, побічний - зниження згортання крові. Обидва ці ефекти обумовлені зниженням метаболізму арахідонової кислоти.
Виділяють первинне і вторинне побічна дія препаратів. Первинне виникає як прямий наслідок дії даного препарату на будь-якої субстрат або орган: наприклад, при застосуванні препарату атропіну з метою зниження секреції шлунка виникає сухість у роті, тахікардія і т.д. Вторинне - відноситься до непрямих несприятливих ефектів - наприклад, дисбактеріоз і кандидоз при антибіотикотерапії. Несприятливі ефекти досить різноманітні, і включають пригнічення кровотворення, ураження печінки, нирок, слуху і т.д. При тривалому застосуванні різних лікарських засобів виникають вторинні захворювання (стероїдний діабет, імунодефіцити, апластичні анемії і т.д.).
До негативних ефектів фармакологічних препаратів відносять алергічні реакції різного ступеня тяжкості. Необхідно підкреслити, що виникнення алергічних реакції не залежить від дози препарату, вони можуть виникати навіть при проведенні нашкірної проби. Найбільш небезпечний анафілактичний шок, що виникає при застосуванні пеніциліну і інших препаратів.
Ідіосинкразія - атиповий, частіше генетично обумовлена, пов'язана з певною ензимопатіях, реакція індивідуума на лікарський препарат. Наприклад, у осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази застосування сульфаніламідів може викликати гемолітичний криз.
Всі перераховані реакції виникають, в основному, при застосуванні середніх терапевтичних доз. При застосуванні максимальних терапевтичних доз або при передозуванні виникають токсичні ефекти - поразка слухового нерва, аритмії, пригнічення дихального центру, гіпоглікемія і т.д. Токсичні ефекти також можуть спостерігатися і при застосуванні звичайних доз у пацієнтів з ураженням основних екскреторних систем (печінки, нирок,) або так званих «повільних ацетиляторів».
Крім соматичних токсичних ефектів, розрізняють токсичну дію на ембріон і плід - ембріо- і фетотоксичність. Хоча більшість препаратів проходять тестування на ембріо- м фетотоксичність, однак, у людини при вагітності ці препарати, природно, не перевірялися, тому, краще при вагітності (особливо - перші три місяці) утриматися від застосування будь-яких лікарських засобів, крім призначуваних за життєвими показаннями.
Основні принципи лікування гострих отруєнь лікарськими засобами
I.Задержка всмоктування лікарської речовини в кров
- блювота, промивання шлунка, активоване вугілля;
- сорбенти;
- проносні;
- джгут на кінцівку.
II. Видалення токсичної речовини з організму
- форсований діурез;
- перитонеальний діаліз, гемодіаліз, плазмаферез;
- гемосорбція і т.д .;
- заміщення крові.
III. Знешкодження всмоктався лікарського (токсичного) речовини
- антидоти;
- фармакологічні (фізіологічні антагоністи).
IY. Патогенетичне і симптоматичне лікування гострих отруєнь Контроль за функцією життєво важливих органів і показників гомеостазу
- ЦНС;
- дихання;
- серцево-судинної системи;
- нирок;
- гомеостаз: кислотно-лужний стан, іонний і водний баланс, глюкоза і т.д.
Одне з найважливіших заходів - профілактика гострих отруєнь (особливо у дітей). Зберігати лікарські речовини в недоступному для дітей місці.