Kaj je farmakologija. Splošna farmakologija. Mednarodne izobraževalne ustanove s področja farmakologije

Farmakologijo delimo na splošno in specifično. Splošna farmakologija proučuje mehanizme delovanja zdravilnih učinkovin (primarne farmakološke reakcije, učinki na encime, biološke membrane, električni potenciali, receptorski mehanizmi); preučuje splošne vzorce njihovega delovanja na telo, odvisno od narave porazdelitve, biotransformacije (oksidacija, redukcija, hidroliza, deaminacija, acetilacija itd.), načinov dajanja (oralno, subkutano, intravensko, inhalacijsko itd.), izločanje (z ledvicami, črevesjem).

Poleg tega označuje načela delovanja zdravilnih učinkovin (lokalno, refleksno, resorptivno); stanja, ki določajo njihovo delovanje v telesu (kemijska zgradba, fizikalno-kemijske lastnosti, odmerki in koncentracije, čas izpostavljenosti, ponavljajoča se uporaba zdravil; spol, starost, teža, genetske značilnosti, funkcionalno stanje telesa); načela kombinirane terapije z zdravili, vprašanja standardizacije, klasifikacije, raziskave zdravilnih učinkovin itd.

Oddelki splošne farmakologije

• načela proizvodnje zdravil, njihova sestava in lastnosti.
• presnova - farmakokinetika in farmakodinamika,

Farmakodinamika - dejanski nauk o vplivu zdravilnih snovi na telo; farmakokinetika - nauk o njihovi absorpciji, porazdelitvi in ​​biotransformaciji v telesu.

Osnovna farmakokinetična vprašanja

• Absorpcija (absorpcija) - kako snov vstopi v telo (skozi kožo, prebavila, ustno sluznico)?
• Porazdelitev - kako se snov porazdeli po tkivih?
• Presnova (presnovne transformacije) - v katere snovi se lahko kemično pretvori v telesu, njihova aktivnost in strupenost.
• Izločanje (izločanje) - kako se snov izloča iz telesa (z žolčem, urinom, skozi dihala, kožo)?

Molekularna farmakologija preučuje biokemične mehanizme delovanja zdravilnih učinkovin.

Proučevanje zdravil v klinični praksi in njihova končna apromacija sta predmet klinične farmakologije.

Zgodba

Nov čas

Začetek sodobne eksperimentalne farmakologije je postavil R. Buchheim (Dorpat) sredi 19. stoletja. Njegov razvoj so omogočili O. Schmideberg, G. Meyer, V. Straub, P. Trendelenburg, K. Schmidt (Nemčija), A. Keschny, A. Clarke (Velika Britanija), D. Bove (Francija), K. Geimans (Belgija), O. Levy (Avstrija) itd.

V Rusiji v 16-18 stoletju. tam so že obstajali "farmacevtski vrtovi", podatki o zdravilnih rastlinah pa so bili zabeleženi v "zeliščarjih" in "zeleinikih". Prva ruska farmakopeja, Pharmacopoea Rossica, je bila objavljena leta 1778.

XX stoletje

Eksperimentalna farmakologija poznega XIX - začetka XX stoletja (V. I, Dybkovsky, A. A. Sokolovsky, I. P. Pavlov, N. P. Kravkov itd.) je dala nov zagon domači znanosti.

Vodilne znanstvene ustanove v CIS

Znanstvene raziskave v farmakologiji se izvajajo na Inštitutu za farmakologijo Akademije medicinskih znanosti in Ukrajinski nacionalni farmacevtski univerzi (prej Kemijsko-farmacevtski inštitut Harkov) na Raziskovalnem kemijsko-farmacevtskem inštitutu. S. Ordzhonikidze (Moskva) in drugi na oddelkih medicinskih in farmacevtskih univerz. Farmakologijo poučujejo na medicinskih in farmacevtskih inštitutih in šolah.

Večja raziskovalna središča v tujini

Inštituti za farmakologijo v Krakovu, Pragi, Berlinu; farmakoloških laboratorijih v Medicinskem centru v Bethesdi (ZDA), na inštitutu Mill Hill (London), na Višjem inštitutu za sanitacijo (Rim), inštitutu Maxa Plancka (Frankfurt na Majni), inštitutu Karolinska (Stockholm). Farmakologijo poučujejo na ustreznih oddelkih medicinskih fakultet univerz.

Farmakološki trendi XXI stoletja

V zadnjem času se je razvilo področje znanja, ki je nastalo iz kombinacije farmakologije in epidemiologije – farmakoepidemiologija. Najnovejša znanost je teoretična in metodološka osnova farmakovigilance, ki se izvaja v Ruski federaciji, v EU in ZDA ter po svetu. Biofarmakologija se hitro razvija.

Osnovni pojmi in izrazi

• Zdravilna učinkovina - snov v sestavi zdravila, katere fiziološki učinek na telo je povezan z želenim učinkom danega zdravila

šole

Nekatere znane izobraževalne ustanove na področju farmakologije:

• Petrogradska državna kemijsko-farmacevtska akademija
• Državna farmacevtska akademija Pyatigorsk

Mednarodne izobraževalne ustanove s področja farmakologije

• Univerza Duke
• Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences
• Univerza Purdue
• SUNY Buffalo
• Kalifornijska univerza, Santa Barbara
• Univerza v Michiganu
• Univerza znanosti v Filadelfiji
• Univerza Wisconsin-Madison
• Harkovska nacionalna farmacevtska univerza

Poglej tudi

• Antiencimi
• nevrofarmakologija
• Psihofarmakologija

Literatura

• // Enciklopedični slovar Brockhausa in Efrona: V 86 zvezkih (82 zvezkih in 4 dodatni). - SPb. , 1890-1907.
• Anichkov S.V., Belenky M.L., Učbenik farmakologije, 3. izd., L., 1969;
• Albert E., Selektivna toksičnost, M., 1971;
• Mashkovsky M.D., Zdravila. Farmakoterapevtski priročnik za zdravnike, 9. izd., Del 1-2, M., 1987;
• Goodman L. S., Oilman A., Farmakološke osnove terapij, 3. izd., N. Y., 1965;
• Drill V. A., Farmakologija v medicini, 4. izd., N. Y., 1971;
• Drug Design, ur. avtorja E. J. Ariens, v. 1 = 3,5, N. Y. = L., 1971 = 75.

Periodika

• "Farmakologija in toksikologija" (M., od 1938)
• Acta pharmacologica et toxicologica (Cph., Od 1945)
• "Archives internationales de pharmacodynamie et detherapie" (P., iz 1894)
• "Arzneimittej = Forschung" (Aulendorf. Od 1951)
• Biokemijska farmakologija (Oxf., od 1958)
• British Journal of Pharmacology and Chemotherapy (L., od 1946);
• Helvetica physiologica et pharmacologica acta (Basel, od 1943);
• Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Baltimore, od 1909)
• "Naunyn - Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmacologie" (Lpz., 1925) (v letih 1873-1925 - "Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie")

Povezave

• farmakologija- članek iz Velike sovjetske enciklopedije.
• Osnovni pojmi oddelkov farmakologije.
• Splošno priljubljeni članki o farmakologiji.

Fundacija Wikimedia. 2010.

Sopomenke:

LOKALNO delovanje zdravil se razvije na mestu njihove uporabe. Na primer, analgetični učinek lokalnih anestetikov itd.

RESORBIVNA delovanje zdravil se razvije po absorpciji v kri in prodiranju v ciljni organ skozi histohematogene pregrade (na primer: srčni glikozidi : itd. imajo svoj glavni pozitivni inotropni učinek na srčno mišico zaradi resorptivnega delovanja).

1. NEPOSREDNO in POSREDNO(v nekaterih primerih refleksno delovanje).

Neposredno delovanje zdravil se razvije neposredno v ciljnem organu. To delovanje je lahko lokalno, na primer: lokalni anestetik ima lokalni anestetični učinek, resorptivni, na primer lokalni anestetik se uporablja kot antiaritmično zdravilo, da bi imeli terapevtski učinek pri ventrikularnih tahiaritmijah srca, mora lidokain se absorbira v kri in podvrže histološkim oviram za žarišče aritmije v srčnem tkivu.

Posredno delovanje lahko obravnavamo na primeru delovanja srčnih glikozidov (digoksin, strofantin itd.). ima stimulativni učinek na kontraktilnost srčne mišice, kar ima za posledico povečan srčni utrip. Poveča se pretok krvi in ​​poveča se perfuzija (pretok krvi) v ledvicah. To vodi do povečanja ravni izločanja urina (poveča se količina urina). Tako posredno poveča izločanje urina s stimulacijo kontraktilnosti miokarda.

Refleks učinek zdravil se razvije, ko na enem mestu v telesu zdravilo spremeni aktivnost receptorjev in zaradi tega učinka se spremeni funkcija organa na drugem delu telesa (na primer: amoniak, ki vzbuja receptorje nosne sluznice, vodi do vzbujanja celic dihalnega centra možganov, posledično se povečata frekvenca in globina dihanja).

1. VOLILNE in NEIZBORNE.

Selektivno (izbirno) delovanje zdravila

sredstva se izvajajo z vplivom na določene receptorje (na primer: prazosin blokira predvsem L1 | -adrenergične receptorje) ali pa se zdravila lahko kopičijo v določenem organu in imajo svoj inherentni učinek (na primer: jod se selektivno kopiči v ščitnici in tam spremeni delovanje tega organa). V klinični praksi velja, da večja kot je selektivnost delovanja zdravila, manjša je toksičnost in resnost negativnih stranskih učinkov.

Nediskriminatorni učinek zdravil, izraz nasproten selektivnemu učinku (na primer: anestetik fluorotan neselektivno blokira skoraj vse vrste receptorskih tvorb v telesu, predvsem v živčnem sistemu, kar vodi v nezavest, torej anestezijo).

1. Reverzibilno in nepovratno.

Reverzibilni učinek zdravil je posledica krhkosti kemičnih interakcij z receptorskimi tvorbami ali encimi (vodikove vezi itd.; na primer: antiholinesterazno sredstvo reverzibilnega delovanja -).

Nepovratni učinek se pojavi, ko se zdravilo močno veže na receptorje ali encime (kovalentne vezi; na primer: antiholinesterazno sredstvo ireverzibilnega delovanja - armin).

1. GLAVNI in STRANI.

Glavno delovanje zdravil je učinek zdravila, ki je namenjen zdravljenju osnovne bolezni (na primer: doksazosin - zaviralec alfa-1, ki se uporablja za zdravljenje hipertenzije). Neželeni učinki so učinki zdravila, ki niso namenjeni zdravljenju osnovne bolezni.

Stranski učinek je lahko POZITIVNO(na primer: med zdravljenjem hipertenzije doksazosin zavira rast prostate in normalizira tonus sfinkterja sečnega mehurja, zato se lahko uporablja za adenom prostate in motnje urina) in NEGATIVNO(na primer: doksazosin lahko pri zdravljenju hipertenzije povzroči prehodno tahikardijo, pogosto se poroča o odtegnitvenih simptomih).

AGONISTI- zdravila, ki spodbujajo tvorbo receptorjev. Na primer: orciprinalin sulfat (asmopent) stimulira p2-adrenergične receptorje bronhijev in vodi do širjenja lumena bronhijev.

ANTAGONISTI- zdravila, ki blokirajo vzbujanje receptorjev (metoprolol blokira beta-1-adrenergične receptorje v srčni mišici in zmanjša moč srčnega krčenja).

AGONISTI-ANTAGONISTI- zdravila, ki imajo lastnosti tako vzbujati kot zavirati tvorbe receptorjev. Na primer: pindolol (wisken) blokira beta-1 in beta-2-adrenergične receptorje. Vendar ima pindolol tako imenovano "notranjo simpatikomimetično aktivnost", to pomeni, da zdravilo, ki blokira beta-adrenergične receptorje in preprečuje določen čas delovanja mediatorja na te receptorje, deluje stimulativno na iste beta-adrenergične receptorje. receptorji.

Odmerki zdravil

1. Enkrat- količino zdravila na odmerek;
2. Dnevno- količina zdravila, uporabljenega čez dan;
3. Tečajna naloga - količina zdravila, uporabljenega med zdravljenjem določene bolezni (na primer za zdravljenje hipertenzije 1. stopnje se uporablja 1,5-2 meseca);
4. Šok(praviloma je začetni enkratni odmerek 2-krat večji od nadaljnjih, kar je najbolj značilno za predpisovanje sulfa zdravil in srčnih glikozidov);
5. Najmanj(prag) - odmerek zdravila, pri katerem se začne manifestirati terapevtski (terapevtski) učinek;
6. Povprečni terapevtski odmerek- odmerek zdravila, ki ga pri zdravljenju določene bolezni najpogosteje uporablja določen zdravnik v določenem časovnem obdobju. Na primer, povprečni terapevtski odmerek sredi 70-ih let 20. stoletja je bil 100 tisoč enot na 1 injekcijo, zdaj pa se uporablja vsaj 500 tisoč enot na injekcijo;
7. največ- odmerek zdravila, ki kaže terapevtsko aktivnost, vendar se pri dajanju toksični učinek še ne kaže;
8. Strupeno- odmerek zdravila, ko je predpisan, se razkrije toksični učinek.
9. Smrtonosni odmerek- odmerek zdravila, katerega imenovanje vodi do smrtnega izida. Iskanje smrtonosnega odmerka se uporablja v eksperimentalni farmakologiji za ugotavljanje toksičnosti zdravil. Običajno se za določitev toksičnosti določi LD-50, odmerek zdravila, ki povzroči smrt 50% živali (miši, podgane itd.).

Zdravila se odmerjajo:

• V enotah teže. (g, mg, μg na 1 kg; na 1 kvadratni m);
• V razsutem stanju. (ml, kapljice itd.);
  • V enotah dejavnosti (ME - mednarodne enote, ICE - žabje enote delovanja).

Koncentracija- število zdravil v določeni količini.

Na primer, 5% in 40% raztopine glukoze imajo različne učinke na telo. 5% raztopina glukoze - fiziološka raztopina; 40% raztopina glukoze - hipertonična, ima izrazit diuretični učinek.

Trenutno obstaja več načinov za izračun odmerkov za bolnike, zlasti otroke:

1. Glede na telesno težo; sprva se šteje, da je povprečni terapevtski odmerek za osebo, ki tehta 70 kg. Če poznate težo otroka, lahko izračunate njegov enkratni ali tečajni odmerek. Na primer: en sam povprečni terapevtski odmerek nootropila je povprečno 700 mg za odraslo osebo. Ker vemo, da je teža otroka 10 kg, izračunamo njegov enkratni odmerek, ki sestavlja razmerje: 700 mg zdravila je predpisano za 70 kg telesne teže odrasle osebe in 100 mg za 10 kg otrokovega telesa. utež.
2. Glede na starost: menijo, da je povprečni odmerek zdravila predpisan za osebo, staro 24 let. Če poznate otrokovo starost, lahko izračunate njegov odmerek. Na primer: oseba v

pri starosti 24 let je predpisan v odmerku 500 mg, otroku, staremu 12 let, pa priporočamo 250 mg.

1. Literatura opisuje izračun odmerkov, ki se pogosto uporablja v pediatrični praksi v državah, kot sta Anglija in Francija:

Če TEŽA OTROKA manj kot 30 kg:

ODMEREK = (MASA X 2) % ODMERKA ZA ODRASLE;

Na primer: teža otroka je 25 kg, potem bo odmerek zdravila 50% odmerka za odrasle.

Če je teža otroka več kot 30 kg:

ODMEREK = (MASA + 30) % ODMERKA ZA ODRASLE.

Na primer: teža otroka je 50 kg, potem bo odmerek 80% odraslega. Če teža otroka presega 70 kg, je predpisan odmerek zdravila, ki je priporočljiv za odrasle.

Pri ponavljajočem se dajanju zdravil lahko opazimo naslednje:

1. POVEČANJE UČINKA (kumulacija);
2. ZMANJŠAN UČINEK (zasvojitev);
3. UČINEK SE NE SPREMENI.

KUMULACIJA - kopičenje (povečanje) UČINEK droga PRI PONOVNI UPORABI.

Kumulacija je lahko:

• MATERIAL
• DELUJOČ

1) Kumulacija materiala - To je kopičenje zdravil v telesu; tipično za dolgodelujoča zdravila (kordaron, digoksin itd.) in lahko povzroči negativne toksične učinke med kumulacijo. Da bi zmanjšali negativni učinek zdravila, postopoma zmanjšajte odmerek ali povečajte intervale med jemanjem zdravil.

2) Funkcionalna kumulacija - učinek se kopiči, ne snov. Funkcionalna kumulacija je najbolj značilna za etilni alkohol pri kroničnem alkoholizmu in za nekatere.

toleranca, odpornost se razvije pri dolgotrajni uporabi zdravil (promedol, fenobarbital, galazolin itd.).

Zasvojenost je lahko povezana z:

1. Z zmanjšanjem absorpcije zdravil;
2. Povečana presnova;
3. S povečanjem intenzivnosti izločanja;
4. Zmanjšana občutljivost receptorskih formacij;
5. Zmanjšanje gostote receptorjev v tkivih.

Navzkrižna zasvojenost za zdravila, ki delujejo na iste receptorje ( substrati). Na primer, pojav odpornosti mikroorganizmov pri uporabi penicilini in cefalosporini.

1. Koncept zdravljenja kot usmerjene korekcije fizioloških motenj v telesu. Prednosti in tveganja uporabe zdravil. Razlogi za njihovo uporabo. Ocena varnosti.

farmakologija- teoretične osnove farmakoterapije.

Razlogi za uporabo drog:

1) popraviti in odpraviti vzrok bolezni

2) v primeru nezadostnih preventivnih ukrepov

3) iz zdravstvenih razlogov

4) očitna potreba na podlagi ravni znanja in izkušenj

5) prizadevanje za izboljšanje kakovosti življenja

Prednosti pri predpisovanju zdravil:

1) popravek ali odprava vzroka bolezni

2) lajšanje simptomov bolezni, če je ni mogoče zdraviti

3) nadomestitev zdravilnih snovi z naravnimi biološko aktivnimi snovmi, ki jih organizmi ne proizvajajo v zadostnih količinah

4) izvajanje preventive bolezni (cepiva ipd.)

Tveganje- verjetnost, da bo zaradi izpostavljenosti nastala škoda ali škoda; je enako razmerju med številom neželenih (averzivnih) dogodkov in velikostjo rizične skupine.

A) nesprejemljivo (škoda > korist)

B) sprejemljivo (korist > škoda)

B) nepomemben (105 - stopnja varnosti)

D) zavestno

Ocenjevanje varnosti zdravil se začne na ravni kemičnih laboratorijev, ki sintetizirajo zdravila. Predklinično oceno varnosti zdravil izvaja Ministrstvo za zdravje, FDA itd. Če zdravilo uspešno prestane to stopnjo, se začne njegova klinična presoja, sestavljena iz štirih faz: I. faza - ocena tolerance pri zdravih prostovoljcih 20-25 let. stara, faza II - na bolnih prostovoljcih, ki štejejo manj kot 100 ljudi z določeno boleznijo, faza III - multicentrična klinična preskušanja na velikih skupinah ljudi (do 1000 ljudi), faza IV - spremljanje zdravila 5 let po uradni odobritvi . Če zdravilo uspešno preide vse te faze, se šteje za varno.

2. Bistvo farmakologije kot znanosti. Sekcije in področja sodobne farmakologije. Osnovni pojmi in pojmi farmakologije - farmakološka aktivnost, delovanje, učinkovitost kemične snovi.

farmakologija- znanost o zdravilih v vseh pogledih - teoretična osnova terapije:

A) znanost o interakciji kemikalij z živimi sistemi

B) znanost o upravljanju vitalnih procesov telesa s pomočjo kemikalij.

Odseki sodobne farmakologije:

1) Farmakodinamika- preučuje a) vpliv zdravil na človeško telo, b) medsebojno delovanje različnih zdravil v telesu med predpisovanjem, c) vpliv starosti in različnih bolezni na učinek zdravil

2) Farmakokinetika- preučuje absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravil (tj. kako se bolnikovo telo odziva na zdravila)

3) Farmakogenetika- preučuje vlogo genetskih dejavnikov pri oblikovanju farmakološkega odziva telesa na zdravila

4) Farmakoekonomija- ocenjuje rezultate uporabe in stroške zdravil za odločitev o njihovi nadaljnji praktični uporabi

5) Farmakoepidemiologija- preučuje uporabo drog in njihove učinke na ravni populacij ali velikih skupin ljudi, da zagotovi uporabo najbolj učinkovitih in varnih zdravil

Farmakološka (biološka) aktivnost- lastnost snovi, da povzroča spremembe v biosistemu (človeško telo). Farmakološke snovi = biološko aktivne snovi (BAS)

farmakološki učinek- vpliv zdravil na predmet in njegove tarče

Farmakološki učinek- rezultat delovanja snovi v telesu (sprememba fizioloških, biokemičnih procesov, morfoloških struktur) - kvantitativna, ne pa kvalitativna sprememba stanja biosistemov (celice, tkiva, organi).

Učinkovitost zdravil- sposobnost zdravil, da povzročijo določene farmakološke učinke, ki so v tem primeru potrebni v telesu. Ocenjeno na podlagi "znatnih dokazov" - ustreznih dobro nadzorovanih študij in kliničnih preskušanj, ki jih izvajajo strokovnjaki z ustreznim znanstvenim usposabljanjem in izkušnjami na področju raziskav zdravil te vrste (FDA)

3. Kemična narava zdravil. Dejavniki, ki zagotavljajo terapevtski učinek zdravil, so farmakološko delovanje in placebo učinki.

Obstajajo zdravila 1) rastlinska 2) živalska 3) mikrobna 4) mineralna 5) sintetična

Sintetične droge predstavljajo skoraj vsi razredi kemičnih spojin.

farmakološki učinek- vpliv mamil na predmet in njegovo tarčo.

Placebo- katero koli sestavino terapije, ki nima posebnega biološkega učinka na bolezen, ki je predmet zdravljenja.

Uporablja se z namenom nadzora pri ocenjevanju učinka zdravil in v korist bolnika brez farmakoloških učinkovin kot posledica zgolj psihičnega vpliva (tj. Placebo učinek).

Vse vrste zdravljenja imajo psihološko komponento ali zadovoljivo ( Placebo učinek) ali moteče ( Nocebo učinek). Primer placebo učinka: hitro izboljšanje pri bolniku z virusno okužbo pri uporabi antibiotikov, ki ne vplivajo na viruse.

Prednost placebo učinka je povezana s psihološkim vplivom na bolnika. Največja bo le ob uporabi. V kombinaciji z metodami zdravljenja ki imajo izrazit specifičen učinek. Drage snovi kot placebo pomaga tudi pri doseganju večjega odziva.

Indikacije za uporabo placeba:

1) šibke duševne motnje

2) psihološka podpora bolniku z neozdravljivo kronično boleznijo ali sumom, da ima težko diagnozo

4. Viri in faze nastanka zdravil. Opredelitev pojmov zdravila, zdravila, zdravila in dozirne oblike. Ime zdravil.

Viri ustvarjanja zdravil:

A) naravne surovine: rastline, živali, minerali itd. (srčni glikozidi, svinjski inzulin)

B) modificirane naravne biološko aktivne snovi

B) sintetične spojine

D) izdelki genskega inženiringa (rekombinantni insulin, interferoni)

Faze ustvarjanja zdravila:

1. Sinteza zdravil v kemijskem laboratoriju

2. Predklinična ocena delovanja in neželenih učinkov zdravil Ministrstva za zdravje in drugih organizmov

3. Klinična preskušanja zdravil (za več podrobnosti glejte razdelek 1)

Zdravilo- katera koli snov ali izdelek, ki se uporablja za spreminjanje ali raziskovanje fizioloških sistemov ali patoloških stanj v korist prejemnika (po WHO, 1966); posamezne snovi, mešanice snovi ali sestavke neznane sestave z dokazanimi zdravilnimi lastnostmi.

Zdravilna snov- posamezna kemična spojina, ki se uporablja kot zdravilo.

Odmerna oblika- priročna oblika za praktično uporabo, ki se daje zdravilu za dosego zahtevanega terapevtskega ali profilaktičnega učinka.

Zdravilo- zdravilo v posebni dozirni obliki, ki jo odobri državni organ.

5. Poti vnosa zdravil v telo in njihove značilnosti. Presistemsko izločanje zdravil.

1. Za sistemsko delovanje

A. Enteralni način dajanja: peroralno, sublingvalno, bukalno, rektalno, cevno

B. Parenteralni način dajanja: intravensko, subkutano, intramuskularno, inhalacijsko, subarahnoidalno, transdermalno

2. Za lokalno izpostavljenost: kožna (epikutarna), na sluznicah, v votlini (abdominalna, plevralna, sklepna), v tkivu (infiltracija)

Pot dajanja zdravila	dostojanstvo	Pomanjkljivosti
Oralno - peroralno	1. Priročno in enostavno za pacienta 2. Sterilnost zdravil ni potrebna	1. Absorpcija številnih zdravil je odvisna od vnosa hrane, funkcionalnega stanja prebavil in drugih dejavnikov, ki se v praksi skoraj ne upoštevajo. 2. Vsa zdravila se ne absorbirajo dobro v prebavnem traktu 3. Nekatera zdravila se uničijo v želodcu (inzulin, penicilin) 4. Del zdravila ima NLR na sluznici prebavil (NSAID - manifestacije na sluznici, antacidi - zavirajo motorične sposobnosti) 5. Ni uporabno za bolnike v nezavestnem stanju in z okvarjenim požiranjem
Sublingvalno in bukalno	1. Priročen in hiter uvod 2. Hitra absorpcija zdravil 3. Zdravila niso predmet predsistemske eliminacije 4. Delovanje zdravila se lahko hitro prekine	1. Nevšečnosti zaradi pogoste redne uporabe tablet 2. Draženje ustne sluznice, prekomerno slinjenje, olajšanje požiranja zdravil in zmanjšanje njegove učinkovitosti 3. Slab okus
rektalno	1. Polovica zdravil ni podvržena predsistemski presnovi 2. Sluznica prebavil ni razdražena 3. Priročno, kadar so drugi načini dajanja nesprejemljivi (bruhanje, potovalna slabost, dojenčki) 4. Lokalno delovanje	1. Neprijetni psihološki trenutki za bolnika 2. Absorpcija zdravil se znatno upočasni, ko se danka ne izprazni.
Intravaskularno (običajno intravensko	1. Hiter vstop v krvni obtok (nujna stanja) 2. Hitro ustvarjanje visoke sistemske koncentracije in sposobnost obvladovanja 3. Omogoča uvedbo zdravil, ki se uničijo v prebavilih	1. Tehnične težave pri intravaskularnem dostopu 2. Nevarnost okužbe na mestu injiciranja 3. Venska tromboza na mestu injiciranja zdravil (eritromicin) in bolečina (kalijev klorid) 4. Nekatera zdravila se adsorbirajo na stene kapalk (inzulin)
Intramuskularno	Dovolj hitra absorpcija zdravila v kri (10-30 min)	Tveganje za lokalne zaplete
Subkutano	1. Pacient lahko po treningu samostojno injicira. 2. Dolgoročni učinek zdravil	1. Počasna absorpcija in manifestacija učinka zdravila 2. Atrofija maščobnega tkiva na mestu injiciranja in zmanjšanje hitrosti absorpcije zdravil
Vdihavanje	1. Hiter začetek delovanja in visoka koncentracija na mestu injiciranja pri zdravljenju bolezni dihal. načine 2. Dobra obvladljivost akcije 3. Zmanjšanje toksičnih sistemskih učinkov	1. Potreba po posebni napravi (inhalatorju) 2. Težave pri uporabi aerosolov pod tlakom pri nekaterih bolnikih
Lokalni PM	1. Visoka učinkovita koncentracija zdravil na mestu injiciranja 2. Izognemo se neželenim sistemskim učinkom tega zdravila	Če je celovitost kože kršena, lahko zdravilo vstopi v sistemski obtok - manifestacija neželenih sistemskih učinkov.

Presistemsko izločanje zdravil (učinek prvega prehoda)- proces biotransformacije zdravila, preden zdravilo vstopi v sistemski obtok. Encimski sistemi črevesja, krv iz portalne vene in hepatociti so vključeni v presistemsko izločanje s peroralnim dajanjem zdravila.

Pri intravenski uporabi ni predsistemskega izločanja.

Da bi imelo peroralno zdravilo ugoden učinek, je treba povečati njegov odmerek, da se nadomestijo izgube.

6. Prevoz zdravil čez biološke ovire in njegove sorte. Glavni dejavniki, ki vplivajo na transport zdravil v telesu.

Načini absorpcije (transporta) zdravil skozi biološke membrane:

1) Filtracija (difuzija vode) - pasivno premikanje molekul snovi vzdolž koncentracijskega gradienta skozi pore, napolnjene z vodo v membrani vsake celice in med sosednjimi celicami, značilno za vodo, nekatere ione, majhne hidrofilne molekule (sečnina).

2) Pasivna difuzija (lipidna difuzija) je glavni mehanizem prenosa zdravil, proces raztapljanja zdravila v membranskih lipidih in gibanja skozi njih.

3) Transport s posebnimi nosilci - prenos zdravil s pomočjo nosilcev, vgrajenih v membrano (običajno beljakovin) je značilen za hidrofilne polarne molekule, številne anorganske ione, sladkorje, aminokisline, pirimidine:

a) olajšana difuzija - izvedena vzdolž koncentracijskega gradienta brez porabe ATP

b) aktivni transport - proti gradientu koncentracije s stroški ATP

Nasičen proces - to pomeni, da se stopnja absorpcije povečuje le, dokler število molekul zdravila ne postane enako številu nosilcev.

4) Endocitoza in pinocitoza - zdravilo se veže na posebno prepoznavno komponento celične membrane, pride do invaginacije membrane in nastane mehurček, ki vsebuje molekule zdravila. Nato se zdravilo sprosti iz mehurčka v celico ali pa se transportira iz celice. Značilno za polipeptide z visoko molekulsko maso.

Dejavniki, ki vplivajo na transport zdravil v telesu:

1) fizikalne in kemijske lastnosti snovi (hidro- in lipofilnost, ionizacija, polarizabilnost, velikost molekule, koncentracija)

2) struktura transfernih ovir

3) pretok krvi

7. Prevoz zdravilnih substanc s spremenljivo ionizacijo skozi membrane (Henderson-Hasselbalchova ionizacijska enačba). Načela nadzora prenosa.

Vsa zdravila so šibke kisline ali šibke baze, ki imajo svoje vrednosti ionizacijske konstante (pK). Če je pH vrednost medija enaka pK vrednosti zdravila, bo 50 % njegovih molekul v ioniziranem stanju in 50 % v neioniziranem stanju, medij za zdravilo pa bo nevtralen.

V kislem mediju (pH manj kot pK), kjer je presežek protonov, bo šibka kislina v nedisociirani obliki (R-COOH), torej bo vezana na proton - protonirana. Ta oblika kisline je nenapolnjena in je zlahka topna v lipidih. Če se pH premakne na alkalno stran (tj. pH postane večji od pK), se bo kislina začela disociirati in izgubila proton ter prešla v neprotonirano obliko, ki ima naboj in je slabo topna v lipidih. .

V alkalnem mediju, kjer primanjkuje protonov, bo šibka baza v nedisociirani obliki (R-NH2), torej neprotonirana in brez naboja. Ta oblika baze je zelo topna v lipidih in se hitro absorbira. V kislem mediju je protonov presežek in šibka baza bo začela disociirati, medtem ko bo protone vezala in tvorila protonirano, nabito obliko baze. Ta oblika je slabo topna v lipidih in se slabo absorbira.

zato Absorpcija šibkih kislin poteka predvsem v kislem mediju, šibkih baz pa v alkalnem mediju.

Značilnosti presnove šibkih kislin (SC):

1) želodec: SA v kisli vsebini želodca ni ioniziran, v alkalnem mediju tankega črevesa pa se bo disociral in molekule SA bodo pridobile naboj. Zato bo absorpcija šibkih kislin najbolj intenzivna v želodcu.

2) v krvi je medij dovolj alkalen in absorbirane SC molekule se bodo preoblikovale v ionizirano obliko. Filter ledvičnega glomerula omogoča prehod tako ioniziranim kot neioniziranim molekulam, zato se bo SC kljub naboju molekule izločil v primarni urin

3) če je urin alkalen, bo kislina ostala v ionizirani obliki, se ne bo mogla ponovno absorbirati v krvni obtok in se bo izločila z urinom; Če je urin kisel, bo zdravilo prešlo v neionizirano obliko, ki se zlahka absorbira nazaj v kri.

Značilnosti presnove šibkih baz: nasprotno SC (absorpcija je boljša v črevesju; v alkalnem urinu se reabsorbirajo)

to., Za pospešitev izločanja šibke kisline iz telesa je treba urin alkalizirati, za pospešitev izločanja šibke baze pa ga nakisati. (razstrupljanje po Popovu).

Kvantitativna odvisnost procesa ionizacije zdravila pri različnih pH vrednostih medija omogoča, da dobimo enačbo Henderson– Hasselbach:

kjer pKa ustreza vrednosti pH, pri kateri so koncentracije ionizirane in neionizirane oblike v ravnotežju .

Henderson-Hasselbachova enačba omogoča oceno stopnje ionizacije zdravila pri dani pH vrednosti in predvidevanje verjetnosti njegove penetracije skozi celično membrano.

(1)Za razredčeno kislino, A,

HA ↔ H + + A -, kjer je HA koncentracija neionizirane (protonirane) oblike kisline in A - koncentracija ionizirane (neprotonirane) oblike.

(2) Za šibka osnova, B,

BH + ↔ H + + B, kjer je BH + koncentracija protonirane oblike baze, B je koncentracija neprotonirane oblike

Če poznamo pH medija in pKa snovi, je mogoče iz izračunanega logaritma določiti stopnjo ionizacije zdravila in s tem stopnjo njegove absorpcije iz prebavila, reabsorpcija ali izločanje preko ledvic pri različnih pH vrednostih urina itd.

8. Prenos zdravil v telesu. Difuzija vode in difuzija v lipidih (Fickov zakon). Aktivni transport.

Prenos zdravil v telesu se lahko izvaja z difuzijo vode in lipidov, aktivnim transportom, endo- in pinocitozo.

Značilnosti prenosa zdravil v telesu z difuzijo vode:

1. Epitelijske obloge (sluznice gastrointestinalnega trakta, ustne votline itd.) - difuzija vode le zelo majhnih molekul (metanol, litijevi ioni itd.)

2. Kapilare (razen cerebralnih) - filtracija snovi z molekulsko maso do 20-30 tisoč Da.

3. Kapilare možganov - v bistvu nimajo vodnih por, z izjemo predelov hipofize, epifize, prekata IV cone, horoidnega pleksusa, mediane eminence

4. Placenta - nima vodnih por (čeprav je vprašanje sporno).

5. Vezava zdravil na krvne beljakovine preprečuje njihov izstop iz krvnega obtoka in s tem difuzijo vode

6. Difuzija v vodi je odvisna od velikosti molekul zdravila in vodnih por

Značilnosti difuzije lipidov:

1. Glavni mehanizem prenosa zdravila čez celične membrane

2. Določena z lipofilnostjo difuzijske snovi (tj. koeficientom porazdelitve "olje/voda") in koncentracijskim gradientom je lahko omejena z zelo nizko topnostjo snovi v vodi (ki preprečuje prodiranje zdravila v vodna faza membran)

3. Nepolarne spojine zlahka razpršijo, ione je težko difundirati.

Vsaka difuzija (tako voda kot lipidi) upošteva Fickov zakon difuzije:

Hitrost difuzije - število molekul zdravila, ki se prenašajo na enoto časa; C1 je koncentracija snovi zunaj membrane; C2 je koncentracija snovi iz notranjosti membrane.

Posledica Fickovega zakona:

1) večja je filtracija zdravila, večja je njegova koncentracija na mestu injiciranja (S absorbirane površine v črevesju je večji kot v želodcu, zato je absorpcija zdravila v črevesju hitrejša)

2) višja kot je koncentracija zdravila na mestu injiciranja, višja je filtracija zdravila

3) večja je filtracija zdravil, manjša je debelina biološke membrane, ki jo je treba premagati (debelina pregrade v pljučnih alveolah je veliko manjša od kože, zato je stopnja absorpcije višja v pljuča)

Aktivni transport- prenos zdravil, ne glede na koncentracijski gradient z uporabo energije ATP, je značilen za hidrofilne polarne molekule, številne anorganske ione, sladkorje, aminokisline, pirimidine. Značilen po: a) selektivnost za določene spojine b) možnost konkurence dveh snovi za en transportni mehanizem c) nasičenost pri visokih koncentracijah snovi d) možnost transporta proti koncentracijskemu gradientu e) poraba energije.

9. Osrednji postulat farmakokinetike je koncentracija zdravila v krvi – glavni parameter za nadzor terapevtskega učinka. Problemi rešeni na podlagi poznavanja tega postulata.

Osrednji postulat (dogma) farmakokinetike: koncentracija zdravil v krvni plazmi določa (kvantitativno določa) farmakološki učinek.

V večini primerov je hitrost absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja zdravil sorazmerna z njihovo koncentracijo v krvni plazmi (upošteva zakon množičnega delovanja), tako da je možno:

1) določiti razpolovni čas (za zdravila s kinetiko prvega reda)

2) pojasniti trajanje nekaterih toksičnih učinkov zdravil (za zdravila v velikih odmerkih s kinetiko nasičenosti)

10. Biološka uporabnost zdravil - definicija, bistvo, kvantitativni izraz, determinante. Biološka uporabnost

Biološka uporabnost (F) - označuje popolnost in hitrost absorpcije zdravil z izvensistemskimi načini dajanja - odraža količino nespremenjene snovi, ki je dosegla sistemski obtok, glede na začetni odmerek zdravila.

F je 100 % za zdravila, ki se dajejo intravensko. Pri dajanju na druge načine je F običajno manjši zaradi nepopolne absorpcije in delne presnove v perifernih tkivih. F je 0, če se zdravilo ne absorbira iz lumna gastrointestinalnega trakta.

Za oceno F je narisana krivulja kot funkcija koncentracije zdravila v krvi glede na čas po intravenskem dajanju, pa tudi po dajanju po preiskani poti. To je t.i. farmakokinetične krivulje razmerja "čas-koncentracija". Površino pod farmakokinetično krivuljo najdemo z integracijo in F se izračuna kot razmerje:

≤ 1, kjer je AUC površina pod krivuljo

Biološka uporabnost> 70 % velja za visoko, pod 30 % - nizko.

Determinatorji biološke uporabnosti:

1) hitrost sesanja

2) popolnost absorpcije - nezadostna absorpcija zdravil zaradi zelo visoke hidrofilnosti ali lipofilnosti, presnova črevesnih bakterij pri enteralnem dajanju itd.

3) predsistemsko izločanje - z visoko biotransformacijo v jetrih so zdravila F nizka (nitroglicerin pri peroralni uporabi).

4) dozirna oblika - sublingvalne tablete in rektalne supozitorije pomagajo zdravilom, da se izognejo predsistemskemu izločanju.

11. Porazdelitev zdravil v telesu. Kompartmenti, ligandi. Glavne determinante distribucije.

Distribucija Droge - proces širjenja zdravil po organih in tkivih po vstopu v sistemski krvni obtok.

Razdelna mesta:

1. Zunajcelični prostor (plazma, medcelična tekočina)

2. Celice (citoplazma, membrana organelov)

3. Maščobno in kostno tkivo (odlaganje zdravil)

Pri osebi, ki tehta 70 kg, je prostornina tekočega medija skupaj 42 litrov, če:

[Vd = 3-4 L, potem se vse zdravilo porazdeli v krvi;

[Vd = 4-14 L, potem se vse zdravilo porazdeli v zunajcelično tekočino;

[Vd = 14-42 l, potem se vse zdravilo približno enakomerno porazdeli po telesu;

[Vd> 42 L, potem se vse zdravilo nahaja predvsem v zunajceličnem prostoru.

Molekularni ligandi zdravil:

A) specifični in nespecifični receptorji

B) krvne beljakovine (albumin, glikoprotein) in tkiva

C) polisaharidi vezivnega tkiva

D) nukleoproteini (DNK, RNA)

Določilnice distribucije:

· Narava drog- manjša kot je velikost molekule in bolj lipofilno zdravilo, hitrejša in bolj enakomerna je njegova porazdelitev.

· Velikost organa- večji kot je organ, več zdravila lahko vstopi vanj brez pomembne spremembe koncentracijskega gradienta

· Pretok krvi v organ- v dobro prekrvljenih tkivih (možgani, srce, ledvice) se terapevtska koncentracija snovi ustvari veliko prej kot v slabo prekrvljenih tkivih (maščobno, kostno)

· Prisotnost histohematogenih ovir- zdravila zlahka prodrejo v tkiva s slabo izraženim GHB

· Vezava na plazemske beljakovine- večja kot je vezana frakcija zdravila, slabša je njegova porazdelitev v tkivu, saj lahko kapilaro zapustijo samo proste molekule.

· Odlaganje zdravila v tkivih- vezava zdravil na tkivne beljakovine prispeva k njihovemu kopičenju v njih, saj se koncentracija prostih zdravil v perivaskularnem prostoru zmanjša in se nenehno ohranja visok koncentracijski gradient med krvjo in tkivi.

Kvantitativna značilnost porazdelitve zdravila je navidezni volumen porazdelitve (Vd).

Navidezni obseg porazdelitveVd Je hipotetični volumen tekočine, v katerega se lahko porazdeli celoten dani odmerek zdravila, da se ustvari koncentracija, ki je enaka koncentraciji v krvni plazmi.

Vd je enak razmerju med uporabljenim odmerkom (skupna količina zdravila v telesu) in njegovo koncentracijo v krvni plazmi:

.

Večji kot je navidezni volumen porazdelitve, več zdravil se porazdeli v tkivo.

12. Konstanta izločanja, njeno bistvo, dimenzija, razmerje z drugimi farmakokinetičnimi parametri.

Konstanta hitrosti izločanja(kel, min-1) - prikazuje, kateri del zdravil se izloči iz telesa na enoto časa Þ Kel = Avid / Atot, kjer je Avid količina sproščenih zdravil v enotah. čas, Absh - skupna količina zdravil v telesu.

Vrednost kel običajno najdemo z reševanjem farmakokinetične enačbe, ki opisuje proces izločanja zdravila iz krvi; zato se kel imenuje modelni kinetični indeks. Kel ni neposredno povezan z načrtovanjem režima odmerjanja, vendar se njegova vrednost uporablja za izračun drugih farmakokinetičnih parametrov.

Konstanta izločanja je neposredno sorazmerna z očistkom in obratno sorazmerna z volumnom porazdelitve (iz definicije očistka): Kel = CL / Vd; = ura-1 / min-1 = frakcija na uro.

13. Razpolovna doba zdravil, njegovo bistvo, razsežnost, razmerje z drugimi farmakokinetičnimi parametri.

Obdobje polovice izločanja(t½, min) je čas, potreben za zmanjšanje koncentracije zdravil v krvi za natanko polovico. V tem primeru ni pomembno, na kakšen način se doseže znižanje koncentracije – s pomočjo biotransformacije, izločanja ali zaradi kombinacije obeh procesov.

Razpolovni čas je določen s formulo:

Razpolovna doba je najpomembnejši farmakokinetični parameter, ki omogoča:

B) določite čas popolnega izločanja zdravila

C) kadar koli napovedati koncentracijo zdravil (za zdravila s kinetiko prvega reda)

14. Očistek kot glavni farmakokinetični parameter za upravljanje režima odmerjanja. Njegovo bistvo, razsežnost in razmerje z drugimi farmakokinetičnimi parametri.

Odstopanje(Cl, ml / min) - volumen krvi, ki se očisti iz zdravil na enoto časa.

Ker je plazma (kri) "vidni" del volumna porazdelitve, je očistek delež volumna porazdelitve, iz katerega se zdravilo sprosti na enoto časa. Če označimo celotno količino zdravila v telesu skozi General, in znesek, ki je bil dodeljen po tem Avyd, potem:

Po drugi strani pa iz definicije volumna porazdelitve izhaja, da je skupna količina zdravila v telesu Absh =Vd´ CTer / plazma... Če to vrednost nadomestimo v formulo za odmik, dobimo:

.

Tako je očistek razmerje med hitrostjo izločanja zdravila in njegovo koncentracijo v krvni plazmi.

V tej obliki se formula očistka uporablja za izračun vzdrževalnega odmerka zdravila ( DP), to je odmerek zdravila, ki bi moral nadomestiti izgubo zdravila in vzdrževati njegovo raven na konstantni ravni:

Hitrost injiciranja = Hitrost izločanja =Cl´ CTer(odmerek/min)

DP= hitrost vbrizgavanja´ T (T- interval med jemanjem zdravila)

Odmik od tal je dodatek, torej izločanje snovi iz telesa lahko poteka s sodelovanjem procesov v ledvicah, pljučih, jetrih in drugih organih: Clsystem = Clrenal. + Cl jetra + Cld.

Dovoljenje je vezano Z razpolovno dobo zdravila in volumnom porazdelitve: t1 / 2 = 0,7 * Vd / Cl.

15. Odmerek. Vrste odmerkov. Odmerne enote zdravila. Cilji odmerjanja zdravil, metode in možnosti dajanja, interval dajanja.

Učinek zdravil na telo je v veliki meri odvisen od njihovega odmerka.

Odmerek- količina snovi, ki se naenkrat vnese v telo; izraženo v teži, prostornini ali konvencionalnih (bioloških) enotah.

Vrste odmerkov:

A) enkratni odmerek - količina snovi na odmerek

B) dnevni odmerek - količina zdravila, predpisana za dan v enem ali več odmerkih

C) tečajni odmerek - skupna količina zdravila za potek zdravljenja

D) terapevtski odmerki - odmerki, pri katerih se zdravilo uporablja v terapevtske ali profilaktične namene (prag ali minimalni učinkovit, povprečni terapevtski in višji terapevtski odmerki).

E) toksični in smrtonosni odmerki - odmerki zdravil, pri katerih začnejo imeti izrazite toksične učinke ali povzročijo smrt telesa.

E) polnilni (uvodni) odmerek - število injiciranih zdravil, ki zapolni celoten volumen porazdelitve telesa v efektivni (terapevtski) koncentraciji: VD = (Css * Vd) / F

G) vzdrževalni odmerek - sistematično uporabljena količina zdravil, ki nadomesti izgubo zdravil z očistkom: PD = (Css * Cl * DT) / F

Farmacevtske dozirne enote:

1) v gramih ali frakcijah grama zdravil

2) število zdravil na 1 kg telesna teža (na primer 1 Mg/kg) ali na enoto površine telesa (na primer 1 Mg / m2)

Cilji odmerjanja zdravil:

1) določi količino zdravil, ki je potrebna, da se doseže želeni terapevtski učinek z določenim trajanjem

2) preprečiti pojav zastrupitve in stranskih učinkov z uvedbo zdravil

Metode dajanja zdravila: 1) enteralno 2) parenteralno (glejte poglavje 5)

Možnosti dajanja zdravil:

A) kontinuirano (z dolgotrajno intravaskularno infuzijo zdravil po kapljicah ali prek avtomatskih razpršilnikov). Z neprekinjenim dajanjem zdravil se njegova koncentracija v telesu gladko spreminja in ne doživlja bistvenih nihanj.

B) intermitentno dajanje (z injekcijskimi ali neinjekcijskimi metodami) - dajanje zdravila v rednih časovnih presledkih (intervali odmerjanja). Z občasnim dajanjem zdravil njegova koncentracija v telesu nenehno niha. Po zaužitju določenega odmerka se najprej dvigne, nato pa postopoma zmanjšuje in doseže minimalne vrednosti pred naslednjim dajanjem zdravila. Nihanja v koncentraciji so pomembnejša, večji kot je uporabljeni odmerek zdravila in interval med injekcijami.

Interval vbrizgavanja- interval med danimi odmerki, ki zagotavlja vzdrževanje terapevtske koncentracije snovi v krvi.

16. Dajanje zdravil s konstantno hitrostjo. Kinetika koncentracije zdravila v krvi. Stacionarna koncentracija zdravila v krvi ( Css), čas njegovega doseganja, izračun in upravljanje z njim.

Posebnost vnosa zdravil s konstantno hitrostjo je gladka sprememba njegove koncentracije v krvi ob dajanju, medtem ko:

1) čas za dosego koncentracije zdravila v stanju dinamičnega ravnovesja je 4-5 t½ in ni odvisen od hitrosti infuzije (velikosti danega odmerka)

2) s povečanjem hitrosti infundiranja (vbrizganega odmerka) se sorazmerno krat poveča tudi vrednost CSS

3) izločanje zdravila iz telesa po koncu infuzije traja 4-5 t½.

ZSs- ravnotežna stacionarna koncentracija- koncentracija zdravil, dosežena pri hitrosti dajanja, ki je enaka hitrosti izločanja, torej:

(iz definicije razmika)

Za vsako naslednjo razpolovno dobo se koncentracija zdravila poveča za polovico preostale koncentracije. Vsa zdravila, ki izpolnjujejo zakon o izločitvi prvega reda, so Bo doseglaCsspo 4-5 razpolovnih časih.

Pristopi upravljanja na ravni CSs: spremenite odmerek zdravila ali interval vnosa

17. Občasno dajanje zdravil. Kinetika koncentracije zdravila v krvi, terapevtsko in toksično območje koncentracij. Izračun stacionarne koncentracije ( CSs), meje njegovih nihanj in nadzor. Ustrezen diskretni interval odmerjanja.

Nihanja koncentracije zdravil v krvni plazmi: 1 - s stalnim intravenskim kapljanjem; 2 - z delno uvedbo enakega dnevnega odmerka z intervalom 8 ur; 3 - z uvedbo dnevnega odmerka v intervalu 24 ur.

Intermitentno dajanje zdravil- dajanje določene količine zdravil v določenih intervalih.

Ravnotežna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena po 4-5 obdobjih polovične izločanja, čas njenega doseganja ni odvisen od odmerka (na začetku, ko je koncentracija zdravila nizka, je nizka tudi hitrost njegovega izločanja; ko se količina snovi v telesu poveča, se poveča tudi hitrost njenega izločanja, zato bo zgodaj ali pozno prišel trenutek, ko bo povečana hitrost izločanja uravnotežila dani odmerek zdravila in se bo nadaljnje povečevanje koncentracije ustavilo)

Css je neposredno sorazmeren z odmerkom zdravila in obratno sorazmeren z intervalom injiciranja in očistkom zdravila.

Css Swing Meje: ; Cssmin = Cssmax × (1 - e-pošta). Nihanja koncentracije zdravila so sorazmerna s T / t1 / 2.

Terapevtski obseg (varnostni hodnik, terapevtsko okno)- To je razpon koncentracij od minimalne terapevtske do povzročanja prvih znakov stranskih učinkov.

Toksičen obseg- razpon koncentracije od najvišje terapevtske do smrtonosne.

Ustrezno dajanje diskretnih odmerkov: način dajanja, pri katerem nihanje koncentracije zdravila v krvi spada v terapevtsko območje. Za določitev ustreznega režima dajanja zdravila je treba izračunati. Razlika med Cssmax in Cssmin ne sme presegati 2Css.

Nadzor nihanjaCss:

Razpon nihanjaCssneposredno sorazmerna z odmerkom zdravila in obratno sorazmerna z intervalom njegove uporabe.

1. Spremenite odmerek zdravil: s povečanjem odmerka zdravila se razpon nihanj njegovega Css sorazmerno poveča

2. Spremenite interval dajanja zdravila: s povečanjem intervala dajanja zdravila se razpon nihanj njegovega Css sorazmerno zmanjša

3. Hkrati spremenite odmerek in interval dajanja

18. Uvodni (polnilni) odmerek. Terapevtski pomen, izračun po farmakokinetičnih parametrih, pogoji in omejitve uporabe.

Uvodni (polnilni) odmerek- enkratni odmerek, ki zapolni celoten volumen porazdelitve v trenutni terapevtski koncentraciji. VD = (Css * Vd) / F; = mg / l, = l / kg

Terapevtski pomen: začetni odmerek hitro zagotovi učinkovito terapevtsko koncentracijo zdravil v krvi, kar omogoča, na primer, hitro zaustavitev napada astme, aritmij itd.

Uvodni odmerek se lahko daje naenkrat le, ko Proces porazdelitve snovi je prezrt

Omejitev uporabe VD: če se zdravilo distribuira Bistveno počasnejši od vstopa v krvni obtok, bo uvedba celotnega polnilnega odmerka naenkrat (zlasti intravensko) ustvarila koncentracijo, bistveno višjo od terapevtske, in bo povzročila pojav toksičnih učinkov. Stanje uporabe VD: torej uvedba obremenilnih odmerkov Vedno mora biti počasen ali delno.

19. Vzdrževalne doze, njihov terapevtski pomen in izračun optimalnega režima odmerjanja.

Vzdrževalni odmerek- odmerek zdravila, ki se daje sistematično, ki zapolni volumen očistka, to je fragment Vd, ki se v intervalu DT očisti od zdravil: PD = (Css * Cl * DT) / F.

Terapevtski pomen: PD kompenzira izgube z očistkom v intervalu med injekcijami zdravila.

Izračun optimalnega odmerka zdravil (za hitro lajšanje napada):

1. Izračunaj VD: VD = (Css * Vd) / F

2. Izberite interval za uvedbo DT (običajno je večina zdravil predpisana z intervalom blizu t1 / 2) in izračunajte PD: PD = (Css * Cl * DT) / F

3. Preverite, ali nihanja zdravila v krvi presegajo terapevtsko območje z izračunom Cssmax in Cssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 - e-pošta). Razlika med Cssmax in Cssmin ne sme presegati dveh Css.

Frakcijo, ki jo je treba izločiti, najdemo v skladu z grafom (glej razdelek 16) ali po formuli:

4. Če v intervalu dajanja zdravila, ki smo ga izbrali, njegova nihanja presegajo terapevtsko območje, spremenimo DT in ponovimo izračun (točka 2 - točka 4)

Opomba! Če zdravilo ni namenjeno za lajšanje nujnih stanj ali se jemlje v tabletah, se VD ne izračuna.

20. Posamezne, starostne in spolne razlike v farmakokinetiki zdravil. Popravki za izračun posameznih vrednosti za volumen porazdelitve zdravil.

1. Starostne razlike v farmakokinetiki zdravil.

1. Rožena plast je tanjša, zato se zdravila pri nanosu na kožo bolje absorbirajo. Boljša je tudi absorpcija zdravil pri rektalni aplikaciji. 2. Količina tekočine v telesu otrok je 70-80 %, pri odraslih pa le »60 %, zato je Vd hidrofilnih zdravil, ki jih imajo, višji in so potrebni višji odmerki. 3. Pri novorojenčku je raven albumina v plazmi nižja kot pri odraslih, zato je vezava zdravil na beljakovine pri njih manj intenzivna. 4. Novorojenčki imajo nizko intenzivnost sistemov citokroma P450 in konjugacijskih encimov, vendar visoko aktivnost metilacijskih sistemov. 5. Stopnja glomerularne filtracije v ledvicah otrok, mlajših od 6 mesecev, je 30-40 % stopnje pri odraslih, zato se ledvično izločanje zdravil zmanjša.

1. Prišlo je do zmanjšanja koncentracije albumina v krvni plazmi in deleža zdravila, povezanega z beljakovinami 2. Vsebnost vode v telesu se zmanjša s 60% na 45%, zato se kopičenje lipofilnih zdravil poveča. 3. Stopnja glomerularne filtracije lahko pade do 50-60 % stopnje zrelega bolnika, zato je izločanje zdravil preko ledvic močno omejeno.

2. Spolne razlike v delovanju zdravil... Za ženske je značilna manjša telesna teža kot za moške, zato bi morala biti velikost odmerkov zdravila zanje praviloma na spodnji meji razpona terapevtskih odmerkov.

3. Patološka stanja telesa in učinek zdravil

A) bolezni jeter: F zdravila zaradi zaustavitve presnove pri prvem prehodu, del nevezanih zdravil zaradi pomanjkanja sinteze albuminov, učinki zdravil so podaljšani zaradi njihove biotransformacije.

B) patologija ledvic: izločanje zdravil, ki se izločajo skozi ledvice, se upočasni

4. Genetski dejavniki- pomanjkanje določenih encimov presnove zdravil lahko prispeva k podaljšanju njihovega delovanja (psevdoholinesteraza itd.)

Popravki za izračun posameznih vrednosti volumna porazdelitve zdravil:

A) pri debelosti so lipofobna zdravila netopna v maščobnem tkivu Þ je treba izračunati idealno težo po višini (Brocina formula: idealna teža = višina (v cm) - 100) in preračunati Vd po idealni teži po višini.

B) v primeru edema morate izračunati presežek volumna vode = odvečna teža - idealno, Vd je treba povečati za liter vsakega odvečnega kilograma vode.

Odvisnost glavnih farmakokinetičnih parametrov od različnih dejavnikov:

1. Absorpcija zdravil: v starosti ¯ absorpcija zdravila, njegova presnova med predsistemskim izločanjem, biološka uporabnost zdravil se spremeni.

2. Volumen porazdelitve Vd: ¯ s starostjo in z debelostjo, z edemom

3. Razpolovna doba: spremembe s starostjo in debelostjo (saj se Vd zmanjša)

4. Očistek: določen s funkcionalnim stanjem ledvic in jeter

21. Ledvični očistek zdravil, mehanizmi, njihove kvantitativne in kvalitativne značilnosti.

Ledvični očistek je merilo volumna krvne plazme, ki jo ledvice na enoto časa očistijo od zdravila iz zdravila: Cl (ml / min) = U × V / P, kjer je U koncentracija zdravil v ml urina, V je prostornina izločenega urina v min in P = koncentracija zdravila v ml plazme.

Mehanizmi ledvičnega očistka in njihove značilnosti:

1. Filtracija: Izpuščajo se droge Samo filtriranje(inzulin) bo imel očistek enak GFR (125-130 ml / min)

Določajo: ledvični pretok krvi, nevezana frakcija zdravila in filtrirna zmogljivost ledvic.

Večina zdravil ima nizko molekulsko maso in se zato prosto filtrira iz plazme v glomerulu.

2. Aktivno izločanje: Izpuščajo se droge Filtracija in popolno izločanje(paraaminogipurna kislina), bo imel očistek enak ledvičnemu plazemskemu očistku (650 ml/min)

Ledvični tubul vsebuje dva transportna sistema ki lahko loči zdravila v ultrafiltrat, enega za organske kisline in drugo za organske baze. Ti sistemi potrebujejo energijo za aktivni transport proti gradientu koncentracije; so mesto tekmovanja za nosilca enih zdravilnih substanc z drugimi.

Določeno z: največjo hitrostjo izločanja, količino urina

3. Reabsorpcija: vrednosti očistka med 130 in 650 ml/min kažejo, da je zdravilo Filtriran, izločen in delno reabsorbiran

Reabsorpcija poteka po celotnem ledvičnem kanalu in je odvisna od polarnosti zdravila, nepolarni, lipofilni se reabsorbirajo.

Določeno z: primarno vrednostjo pH in ionizacijo zdravila

Številni kazalniki kot npr Starost, skupna uporaba več zdravil, bolezni pomembno vplivajo na ledvični očistek:

A) ledvična odpoved ® zmanjšanje očistka zdravila; visoka raven zdravil v krvi

B) glomerulonefritis ® izguba serumske beljakovine, ki je bila običajno na voljo in povezana z zdravili ® povečanje ravni proste frakcije zdravil v plazmi

22. Dejavniki, ki vplivajo na ledvični očistek zdravil. Odvisnost očistka od fizikalno-kemijskih lastnosti zdravil.

Dejavniki, ki vplivajo na ledviceCl:

A) glomerularna filtracija

B) hitrost ledvičnega krvnega pretoka

B) največja hitrost izločanja

D) volumen urina

E) frakcija, nevezana v krvi

Odvisnost ledvičnega očistka od fizikalno-kemijskih lastnosti zdravil:

Splošni vzorci: 1) polarna zdravila se ne absorbirajo, nepolarna zdravila se reabsorbirajo 2) ionska zdravila se izločajo, neionska zdravila se ne izločajo.

I. Nepolarne neionske snovi: filtrirane samo v nevezanih oblikah, se ne izločajo, reabsorbirajo

Ledvični očistek je majhen in je določen z: a) deležem nevezanih zdravil v krvi b) volumnom urina

II. Polarne neionske snovi: filtrirane v nevezani obliki, ne izločajo, ne reabsorbirajo

Ledvični očistek je visok, kar določa: a) delež nevezanih zdravil v krvi b) hitrost glomerularne filtracije

III. Nepolarno ionizirano v urinu v neionski obliki: filtrirano, aktivno izločeno, nepolarno reabsorbirano

Ledvični očistek določa: a) delež nevezanih zdravil v krvi b) delež ioniziranih zdravil v urinu c) volumen urina

IV. Polarna ionizirana v urinu v neionizirani obliki: filtrirana, aktivno izločena, ne reabsorbirana

Ledvični očistek je določen z: a) ledvičnim pretokom krvi in ​​hitrostjo glomerulne filtracije b) največjo hitrostjo izločanja

23. Jetrni očistek zdravil, njegove determinante in omejitve. Enterohepatični cikel zdravil.

Mehanizmi jetrnega očistka:

1) presnova (biotransformacija) z oksidacijo, redukcijo, alkilacijo, hidrolizo, konjugacijo itd.

Glavna strategija presnove ksenobiotikov: nepolarne snovi ® polarni (hidrofilni) presnovki, izločeni z urinom.

2) izločanje (izločanje netransformiranih snovi v žolč)

V žolč se prenašajo samo polarne snovi z molekulsko maso > 250 (organske kisline, baze).

Determinatorji jetrnega očistka:

A) Hitrost pretoka krvi v jetrih

B) Največja hitrost izločanja ali presnovne transformacije

B) Km - Michaelisova konstanta

D) Frakcija, ki ni vezana na beljakovine

Omejitve jetrnega očistka:

1. Če je Vmax / Km velik → Cl pecs = hitrost krvnega pretoka v jetrih

2. Če je Vmax / Km srednje vrednosti → Cl = vsota vseh faktorjev

3. Če je Vmax / Km majhen → Cl peč je majhna, omejena

Enterohepatični cikel zdravil -Številna zdravila in produkti njihovega preoblikovanja se v znatnih količinah izločajo z žolčem v črevesje, od koder se delno izločajo z iztrebki, delno pa - Reabsorbira se v kri, ponovno vstopi v jetra in se izloči v črevesje.

Izločanje zdravil iz jeter je lahko bistveno spremenjeno Bolezen jeter, starost, prehrana, genetika, trajanje predpisovanja zdravil(na primer zaradi indukcije jetrnih encimov) in drugih dejavnikov.

24. Dejavniki, ki spreminjajo očistek zdravilnih učinkovin.

1. Interakcije z zdravili na ravni: ledvično izločanje, biokemična transformacija, pojavi encimske indukcije

2. Bolezen ledvic: motnje krvnega obtoka, akutna in kronična okvara ledvic, izidi dolgotrajne ledvične bolezni

3. Bolezni jeter: alkoholna ciroza, primarna ciroza, hepatitis, hepatomi

4. Bolezni prebavil in endokrinih organov

5. Individualna intoleranca (pomanjkanje acetilacijskih encimov - intoleranca na aspirin)

25. Korekcija zdravljenja z zdravili za bolezni jeter in ledvic. Splošni pristopi. Popravek režima odmerjanja pod nadzorom celotnega očistka zdravila.

1. Prekličite zdravila, ki niso potrebna

2. Pri boleznih ledvic uporabljajte zdravila, ki se izločajo v jetrih in obratno.

3. Zmanjšajte odmerek ali povečajte interval med injekcijami

4. Natančno spremljanje stranskih učinkov in toksičnih učinkov

5. Če farmakološkega učinka ni, je treba odmerek povečevati počasi in pod nadzorom farmakoloških in toksičnih učinkov.

6. Če je mogoče, določite koncentracijo snovi v plazmi in individualno popravite terapijo z zdravilom Cl

7. Uporabite posredno metodo ocenjevanja Cl.

Popravek režima odmerjanja pod nadzorom celotnega očistka zdravila:

Prilagoditev odmerka : Dind = Dtyp. × Clind. / Cltyp.

Pri neprekinjenem intravenskem dajanju zdravila: individualna hitrost dajanja = tipična hitrost dajanja × Cl ind. / Cl tipično

Pri intermitentnem dajanju: 1) spremenite odmerek 2) spremenite interval 3) spremenite oba parametra. Na primer, če se očistek zmanjša za 50 %, lahko zmanjšate odmerek za 50 % in obdržite interval ali podvojite interval in obdržite odmerek. Zaželeno je zmanjšati odmerek in vzdrževati interval vnosa.

26. Popravek režima odmerjanja pod nadzorom preostale ledvične funkcije.

Očistek kreatinina- najpomembnejši kvantitativni kazalnik delovanja ledvic, na podlagi katerega je mogoče prilagoditi režim odmerjanja

Vemo:

A) preostala ledvična funkcija, določena z očistkom kreatinina pri danem bolniku Clcr/bolnik

B) skupni očistek danega zdravila (CLP/skupni) in delež ledvičnega očistka zdravila v celotnem očistku

B) normalen očistek kreatinina Clcr / normogram

3) Css in F za ta LAN (iz reference)

Najti: odmerek zdravila za tega bolnika

ClPP / ledvična stopnja = ClPP / skupni X delež ledvičnega očistka zdravila v celotnem očistku

Сlp / ledvični bolnik = Clcr / pacient / Сlcr / norma * Clls / ledvična norma

ClPP / neledvična stopnja = ClPP / skupna - ClPP / ledvična stopnja

ClPS / splošni bolnik = CLPS / ledvični bolnik + ClPS / neledvična norma

Odmerek tega zdravila v notranjosti z normalnim delovanjem ledvic je: norma PD = Css X Cl / F

Notranji odmerek tega zdravila za našega bolnika je enak: PD bolnika = norma PD X СlPS / splošni bolnik / СlPS / skupaj

Odgovori: PDbolny

27. Korekcija zdravljenja z zdravili za poškodbe jeter in druga patološka stanja.

Bolezen jeter lahko zmanjša očistek in podaljša razpolovno dobo številnih zdravil. Vendar pa se pri nekaterih zdravilih, ki jih izločajo jetra, ti parametri ne spremenijo v primeru okvare jeter, zato Bolezen jeter ne vpliva vedno na intrinzični jetrni očistek... Trenutno ni zanesljivega markerja, s katerim bi lahko napovedali jetrni očistek, podoben očistku kreatinina.

Za popravek režima odmerjanja v primeru bolezni ledvic glejte odstavek 26 zgoraj, za splošna načela korekcije glejte odstavek 25.

28. Strategija individualne terapije z zdravili.

Prepoznavanje pomembne vloge koncentracije kot povezave med farmakokinetiko in farmakodinamiko prispeva k oblikovanju strategije ciljne koncentracije – optimizirati odmerek pri danem bolniku na podlagi merjenja koncentracije zdravila. Sestavljen je iz naslednjih stopenj:

1. Izbira ciljne koncentracije

2. Izračunajte Vd in Cl na podlagi tipičnih vrednosti in prilagodite dejavnike, kot sta telesna teža in delovanje ledvic.

3. Vnos polnilnega ali vzdrževalnega odmerka, izračunanega ob upoštevanju vrednosti TC, Vd in Cl.

4. Registracija bolnikove reakcije in določanje koncentracije zdravila

5. Revizija Vd in Cl na podlagi rezultatov meritev koncentracij.

6. Ponovite korake 3-6, da prilagodite vzdrževalni odmerek, potreben za optimalen odziv na zdravilo.

29. Biotransformacija zdravil, njen biološki pomen, glavna usmeritev in vpliv na delovanje zdravil. Glavne faze presnovnih transformacij zdravil v telesu.

Biotransformacija zdravil- kemične transformacije zdravil v telesu.

Biološki pomen biotransformacije zdravil: ustvarjanje substrata, ki je primeren za naknadno odstranjevanje (kot energijski ali plastični material) ali pri pospeševanju izločanja zdravil iz telesa.

Glavna smer presnovnih transformacij zdravil: nepolarna zdravila → polarni (hidrofilni) presnovki, izločeni z urinom.

Obstajata dve fazi presnovnih reakcij zdravil:

1) Metabolična transformacija (nesintetične reakcije, faza 1)- transformacija snovi zaradi mikrosomske in ekstramikrosomske oksidacije, redukcije in hidrolize

2) konjugacija (sintetične reakcije, faza 2)- biosintetični proces, ki ga spremlja dodajanje številnih kemičnih skupin ali molekul endogenih spojin zdravilu ali njegovim metabolitom z a) tvorbo glukuronidov b) glicerolovimi estri c) sulfoestri d) acetilacijo e) metilacijo

Učinek biotransformacije na farmakološko aktivnost zdravil:

1) najpogosteje metaboliti biotransformacije nimajo farmakološke aktivnosti ali pa je njihova aktivnost zmanjšana v primerjavi z začetno snovjo

2) v nekaterih primerih lahko presnovki ohranijo aktivnost in celo presežejo aktivnost matične snovi (kodein se presnovi v bolj farmakološko aktivni morfin)

3) včasih med biotransformacijo nastanejo strupene snovi (metaboliti izoniazida, lidokaina)

4) včasih med biotransformacijo nastanejo presnovki z nasprotnimi farmakološkimi lastnostmi (presnovki neselektivnih agonistov b2-adrenergičnih receptorjev imajo lastnosti blokatorjev teh receptorjev)

5) številne snovi so predzdravila, ki sprva ne dajejo farmakoloških učinkov, vendar se med biotransformacijo pretvorijo v biološko aktivne snovi (neaktivna L-dopa, ki prodre v BBB, se v možganih spremeni v aktivni dopamin, medtem ko obstajajo ni sistemskih učinkov dopamina).

30. Klinični pomen biotransformacije zdravil. Vpliv spola, starosti, telesne teže, okoljskih dejavnikov, kajenja, alkohola na biotransformacijo zdravil.

Klinični pomen biotransformacije zdravil: ker se lahko odmerek in pogostost dajanja, potrebni za doseganje učinkovite koncentracije v krvi in ​​tkivih, pri bolnikih razlikujeta zaradi individualnih razlik v porazdelitvi, hitrosti presnove in izločanja zdravil, je pomembno, da jih upoštevamo v klinični praksi.

Vpliv različnih dejavnikov na biotransformacijo zdravil:

A) Funkcionalno stanje jeter: v primeru njenih bolezni se očistek zdravil običajno zmanjša, razpolovna doba izločanja pa se poveča.

B) Vpliv okoljskih dejavnikov: kajenje spodbuja indukcijo citokroma P450, zaradi česar se presnova zdravil med mikrosomsko oksidacijo pospeši

V) Vegetarijanci biotransformacija zdravil se upočasni

D) pri starejših in mladih bolnikih je značilna preobčutljivost na farmakološke ali toksične učinke zdravil (pri starejših in pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, je aktivnost mikrosomske oksidacije zmanjšana)

E) pri moških je presnova nekaterih zdravil hitrejša kot pri ženskah, saj androgeni spodbujajo sintezo mikrosomskih jetrnih encimov (etanola)

E) Visoka vsebnost beljakovin v hrani in intenzivna telesna aktivnost: pospeševanje presnove zdravil.

F) Alkohol in debelost upočasni presnovo zdravil

31. Metabolične interakcije z zdravili. Bolezni, ki vplivajo na njihovo biotransformacijo.

Metabolična interakcija zdravil:

1) indukcija encimov presnove zdravil - absolutno povečanje njihovega števila in aktivnosti zaradi izpostavljenosti nekaterim zdravilom. Indukcija vodi do pospeševanja presnove zdravil in (praviloma, vendar ne vedno) do zmanjšanja njihove farmakološke aktivnosti (rifampicin, barbiturati - induktorji citokroma P450)

2) zaviranje encimov presnove zdravil - zaviranje aktivnosti presnovnih encimov pod vplivom nekaterih ksenobiotikov:

A) kompetitivna presnovna interakcija - zdravila z visoko afiniteto za določene encime zmanjšajo presnovo zdravil z nižjo afiniteto za te encime (verapamil)

B) vezava na gen, ki inducira sintezo nekaterih izoencimov citokroma P450 (cimedin)

C) neposredna inaktivacija izoencimov citokroma P450 (flavonoidi)

Bolezni, ki vplivajo na presnovo zdravil:

A) bolezen ledvic (okvarjen ledvični pretok krvi, akutna in kronične bolezni bolezni ledvic, posledice dolgotrajne ledvične bolezni)

B) bolezni jeter (primarna in alkoholna ciroza, hepatitis, hepatom)

C) bolezni prebavil in endokrinih organov

C) individualna intoleranca na nekatera zdravila (pomanjkanje acetilacijskih encimov - intoleranca na aspirin)

32. Načini in mehanizmi izločanja zdravil iz telesa. Možnosti nadzora izločanja zdravil.

Načini in mehanizmi izločanja zdravila: izločanje zdravil z jetri in ledvicami ter nekaterimi drugimi organi:

A) preko ledvic s filtracijo, izločanjem, reabsorpcijo

B) jetra z biotransformacijo, izločanje z žolčem

C) skozi pljuča, slino, znoj, mleko itd. z izločanjem, izhlapevanjem

Možnosti za vodenje procesov odvzema drog:

1. nadzor pH: v alkalnem urinu se poveča izločanje kislih spojin, v kislem urinu izločanje bazičnih spojin

2.uporaba holeretičnih zdravil (holenzim, alohol)

3.hemodializa, peritonealna dializa, hemosorpcija, limfosorpcija

4. Prisilna diureza (IV NaCl ali glukoza za obremenitev z vodo + furosemid ali manitol)

5.izpiranje želodca, uporaba klistirjev

33. Pojem receptorjev v farmakologiji, molekularna narava receptorjev, signalni mehanizmi delovanja zdravil (vrste transmembranske signalizacije in sekundarni mediatorji).

Receptorji - Molekularne komponente celice ali organizma, ki medsebojno delujejo z zdravili in povzročajo številne biokemične dogodke, ki vodijo do razvoja farmakološkega učinka.

Koncept receptorjev v farmakologiji:

1. Receptorji določajo kvantitativne vzorce delovanja zdravila

2. Receptorji so odgovorni za selektivnost delovanja zdravila

3. Receptorji posredujejo delovanje farmakoloških antagonistov

Koncept receptorjev je osnova za ciljno uporabo zdravil, ki vplivajo na regulacijske, biokemične procese in komunikacijo.

Molekularna narava receptorjev:

1.regulacijski proteini, mediatorji delovanja različnih kemičnih signalov: nevrotransmiterji, hormoni, avtokoidi

2.encimi in transmembranski nosilci beljakovin (Na +, K + ATPaza)

3.strukturne beljakovine (tubulin, citoskeletni proteini, celična površina)

4.jedrske beljakovine in nukleinske kisline

Signalni mehanizmi delovanja zdravila:

1) prodiranje ligandov, topnih v lipidih, skozi membrano in njihov učinek na znotrajcelične receptorje.

2) signalna molekula se veže na zunajcelično domeno transmembranskega proteina in aktivira encimsko aktivnost njegove citoplazemske domene.

3) signalna molekula se veže na ionski kanal in uravnava njegovo odpiranje.

4) signalna molekula se veže na receptor na celični površini, ki je preko G-proteina vezan na efektorski encim. G-protein aktivira sekundarni sel.

Vrste transmembranske signalizacije:

A) prek receptorjev 1-TMS z aktivnostjo tirozin kinaze in brez nje

B) prek receptorjev 7-TMS, povezanih z G-proteinom

B) skozi ionske kanale (odvisni od liganda, napetostno odvisni, kontakti z vrzeljo)

Sekundarni posredniki: cAMP, Ca2 + ioni, DAG, IF3.

34. Fizikalno-kemijski in kemijski mehanizmi delovanja zdravilnih učinkovin.

A) Fizikalno-kemijska interakcija z biosubstratom- neelektrolitsko delovanje.

Glavni farmakološki učinki: 1) narkotični 2) splošni depresivni 3) paralizirajoči 4) lokalno dražeč 5) membranolitično delovanje.

Kemična narava snovi: kemično inertni ogljikovodiki, etri, alkoholi, aldehidi, barbiturati, plinske droge

Mehanizem delovanja je reverzibilno uničenje membran.

B) kemični(molekularno-biokemijski) mehanizem delovanja zdravil.

Glavne vrste kemične interakcije z biosubstratom:

1. Šibke (nekovalentne, reverzibilne interakcije) (vodikove, ionske, monodipolne, hidrofobne).
2. Kovalentne vezi (alkilacija).

Pomen nekovalentnih interakcij zdravil: delovanje je nespecifično, ni odvisno od kemične strukture snovi.

Pomen kovalentnih interakcij zdravil: delovanje je specifično, kritično odvisno od kemične strukture, uresničuje se z delovanjem na receptorje.

35. Izrazi in pojmi kvantitativne farmakologije: učinek, učinkovitost, aktivnost, agonist (polni, delni), antagonist. Klinična razlika med konceptoma delovanja in učinkovitosti zdravil.

Učinek (odziv)- kvantitativni izkoristek reakcije interakcije celice, organa, sistema ali organizma s farmakološkim sredstvom.

Učinkovitost- merilo reakcije vzdolž osi učinka - velikost odziva biološkega sistema na farmakološki učinek; To je sposobnost zdravil, da zagotovijo največji možni učinek.... To je pravzaprav največja velikost učinka, ki jo je mogoče doseči z uvedbo danega zdravila. Številčno označeno z vrednostjo Emax. Višji kot je Emax, večja je učinkovitost zdravila.

dejavnost- merilo občutljivosti na zdravila vzdolž koncentracijske osi, označuje afiniteto (afiniteto liganda do receptorja), kaže, kakšen odmerek (koncentracija) zdravila lahko povzroči razvoj standardnega učinka, ki je enak 50 % največje možno za to zdravilo. Številčno označeno z vrednostjo EC50 ali ED50. Večja kot je aktivnost zdravila, manjši je odmerek potreben za reprodukcijo terapevtskega učinka.

Učinkovitost: 1 = 2 > 3

Dejavnost: 1> 3> 2

Pri klinični dejavnosti je bolj pomembno poznavanje učinkovitosti kot aktivnosti, saj nas bolj zanima sposobnost zdravil, da povzročijo določeno delovanje v telesu.

Agonist- ligand, ki se veže na receptor in povzroči biološki odziv, aktivacijo fiziološkega sistema. Popoln agonist- največji odziv, Delno- povzročajo manjšo reakcijo, tudi če so vsi receptorji zasedeni.

Antagonist- ligandi, ki zasedajo receptorje ali jih spremenijo tako, da izgubijo sposobnost interakcije z drugimi ligandi, sami pa ne povzročajo biološke reakcije (blokirajo delovanje agonistov).

Konkurenčni antagonisti- reverzibilno delujejo z receptorji in tako tekmujejo z agonisti. Povečanje koncentracije agonista lahko popolnoma odpravi učinek antagonista. Kompetitivni antagonist premakne krivuljo odmerka in odziva za agonist, poveča EC50, ne vpliva na Emax.

Nekonkurenčni antagonisti- ireverzibilno spremeni afiniteto receptorjev za agonist, vezava se pogosto ne pojavi z aktivnim mestom receptorja, povečanje koncentracije agonista ne odpravi učinka antagonista. Nekonkurenčni antagonist zmanjša Emax, ne spremeni EC50, krivulja odmerek-učinek pa se stisne okoli navpične osi.

36. Kvantitativni vzorci delovanja zdravil. Zakon padajočega odziva bioloških sistemov. Clarkov model in njegove posledice. Splošni pogled na odvisnost koncentracije - učinek v normalnih in lognormalnih koordinatah.

Clark-Ariens model:

1. Interakcija med ligandom (L) in receptorjem (R) je reverzibilna.

2. Vsi receptorji za dani ligand so enakovredni in neodvisni (njihova nasičenost ne vpliva na druge receptorje).

3. Učinek je neposredno sorazmeren s številom zasedenih receptorjev.

4. Ligand obstaja v dveh stanjih: prost in vezan na receptor.

A) , kjer je Kd ravnotežna konstanta, Ke je notranja aktivnost.

B) Ker bodo s povečanjem števila ligandov v nekem trenutku vsi receptorji zasedeni, je največje možno število nastalih kompleksov ligand-receptor opisano s formulo:

= [R] × (1)

Učinek je določen z verjetnostjo aktivacije receptorja ob vezavi na ligand, torej z njegovo intrinzično aktivnostjo (Ke), torej E = Ke ×. V tem primeru je učinek največji pri Ke = 1 in najmanjši in Ke = 0. Seveda je največji učinek opisan z razmerjem Emax = Ke ×, kjer je skupno število receptorjev za dani ligand

Učinek je torej odvisen tudi od koncentracije liganda na [C] receptorjih

E = Emax (2)

Iz zgornjih razmerij sledi, da je EC50 = Kd

Emax je največji učinek, Bmax je največje število vezanih receptorjev, EC50 je koncentracija zdravila, pri kateri se pojavi učinek, enak polovici največjega, Kd je konstanta disociacije snovi od receptorja, pri kateri 50 % receptorji so vezani.

Zakon padajočega odziva ustreza parabolična odvisnost "koncentracija - učinkovitost". Odziv na nizke odmerke zdravil se običajno poveča neposredno sorazmerno z odmerkom... Vendar, ko se odmerek poveča, se povečanje odziva zmanjša in sčasoma je mogoče doseči odmerek, pri katerem ni nadaljnjega povečanja odziva (zaradi zasedenosti vseh receptorjev za dani ligand).

37. Spreminjanje učinka zdravil. Postopno in kvantno vrednotenje učinka, bistva in klinične uporabe. Ukrepi za kvantificiranje aktivnosti in učinkovitosti zdravil v eksperimentalni in klinični praksi.

Vse farmakološke učinke lahko v grobem razdelimo v dve kategoriji:

A) Postopni (neprekinjeni, integralni) učinki- takšni učinki zdravil, ki jih je mogoče kvantitativno izmeriti (učinek antihipertenzivnih zdravil - po ravni krvnega tlaka). Opisana je postopna "krivulja odmerek-učinek" (glej str. 36), na podlagi katere je mogoče oceniti: 1) individualno občutljivost na zdravila 2) aktivnost zdravila 3) največjo učinkovitost zdravila.

B) Kvantni učinki- takšni učinki zdravil, ki so diskretna vrednost, kvalitativni znak, torej jih opisuje le nekaj variant stanj (glavobol po jemanju analgetika, prisoten ali ne). Opisana je kvantna krivulja odmerek-učinek, kjer je ugotovljena odvisnost manifestacije učinka v populaciji od vrednosti zaužitega odmerka zdravila. Graf odmerka in učinka je v obliki kupole in je identičen Gaussovi krivulji normalne porazdelitve. Na podlagi kvantne krivulje lahko: 1) ocenimo populacijsko občutljivost zdravil; 2) opazimo prisotnost učinka pri danem odmerku; 3) izberemo povprečni terapevtski odmerek.

Razlike med postopnimi in kvantnimi značilnostmi odmerka in učinka:

Kvantitativna ocena aktivnosti in učinkovitosti zdravil se izvede na podlagi sestave krivulj odmerek-učinek in njihove naknadne ocene (glej 35. odstavek).

38. Vrste delovanja zdravil. Spremembe delovanja zdravil ob ponovnem dajanju.

Vrste delovanja zdravila:

1. Lokalno delovanje- učinek snovi, ki se pojavi na mestu nanosa (anestetik - na sluznico)

2. Resorptivno (sistemsko) delovanje- učinek snovi, ki se razvije po njeni absorpciji, vstopu v splošni krvni obtok in nato v tkiva. Odvisno od poti dajanja zdravil in njihove sposobnosti, da prodrejo skozi biološke ovire.

Z lokalnim in resorptivnim delovanjem imajo lahko zdravila oboje Neposredno oz Refleks vpliv:

A) neposredni vpliv – neposreden stik s ciljnim organom (adrenalin na srce).

B) refleks - sprememba delovanja organov ali živčnih centrov z vplivom na ekstero- in interoreceptorje (gorčični ometi refleksno izboljšajo svojo trofizem pri patologiji dihal)

Spremembe delovanja zdravil, ko se ponovno uvedejo:

1. Kumulacija- povečanje učinka zaradi kopičenja zdravil v telesu:

a) kumulacija materiala - kopičenje učinkovine v telesu (srčni glikozidi)

b) funkcionalna kumulacija - naraščajoče spremembe v delovanju telesnih sistemov (spremembe delovanja centralnega živčevja pri kroničnem alkoholizmu).

2. Toleranca (odvisnost) - Zmanjšanje odziva telesa na ponavljajoče se injekcije zdravil; za ponovno vzpostavitev reakcije na zdravila ga je treba dajati v vedno večjih odmerkih (diazepam):

A) resnična toleranca - opažena tako pri enteralnem kot parenteralnem dajanju zdravil, ni odvisna od stopnje njegove absorpcije v krvni obtok. Temelji na farmakodinamičnih mehanizmih odvisnosti:

1) desenzibilizacija - zmanjšanje občutljivosti receptorja na zdravilo (b-adrenergični agonisti pri dolgotrajni uporabi vodijo do fosforilacije b-adrenergičnih receptorjev, ki se ne morejo odzvati na b-adrenergične agoniste)

2) Down-regulation - zmanjšanje števila receptorjev za zdravila (pri večkratnem dajanju narkotičnih analgetikov se zmanjša število opioidnih receptorjev in potrebnih je vedno več odmerkov zdravila za induciranje želenega odziva). Če zdravilo blokira receptorje, je lahko mehanizem tolerance nanj povezan z regulacijo navzgor – povečanjem števila receptorjev za zdravila (b-blokatorji)

3) vključitev kompenzacijskih mehanizmov regulacije (pri ponavljajočih se injekcijah antihipertenzivnih zdravil se kolaps pojavlja veliko manj pogosto kot pri prvem dajanju zaradi prilagoditve baroreceptorjev)

B) relativna toleranca (psevdotoleranca) - se razvije le z vnosom zdravil v notranjost in je povezana z zmanjšanjem hitrosti in popolnosti absorpcije zdravila

3. Tahifilaksa- stanje, pri katerem pogosto dajanje zdravil povzroči razvoj tolerance po nekaj urah, pri dokaj redkih dajah zdravil pa se njegov učinek v celoti ohrani. Razvoj tolerance je običajno povezan z izčrpanjem efektorskih sistemov.

4. Zasvojenost z mamili- neustavljiva želja po zaužitju predhodno uporabljene snovi. Razdelite duševno (kokain) in fizično (morfij) odvisnost od drog.

5. Preobčutljivost- alergijska ali druga imunološka reakcija na zdravila ob večkratnem dajanju.

39. Odvisnost delovanja zdravil od starosti, spola in posameznih značilnosti organizma. Pomen cirkadianih ritmov.

A) Od starosti: pri otrocih in starejših je povečana občutljivost za zdravila (ker imajo otroci pomanjkanje številnih encimov, delovanje ledvic, povečana prepustnost BBB, v starosti je absorpcija zdravila upočasnjena, presnova je manj učinkovita, hitrost izločanja zdravila preko ledvic se zmanjša):

1. Novorojenčki imajo zmanjšano občutljivost na srčne glikozide, saj imajo več Na + / K + -ATPaz (tarče glikozidnega delovanja) na enoto površine kardiomiocita. 2. Otroci imajo manjšo občutljivost za sukcinilholin in atrakurijo, vendar povečano občutljivost na vse druge mišične relaksante. 3. Psihotropna zdravila lahko povzročijo nenormalne reakcije pri otrocih: psihostimulansi – lahko povečajo koncentracijo in zmanjšajo motorično hiperaktivnost, pomirjevala – nasprotno, lahko povzročijo t.i. atipična vznemirjenost.

1. Občutljivost na srčne glikozide se močno poveča zaradi zmanjšanja števila Na + / K + -ATPaz. 2. Zmanjša občutljivost na b-blokatorje. 3. Občutljivost na zaviralce kalcijevih kanalčkov se poveča, ker je barorefleks oslabljen. 4. Obstaja netipična reakcija na psihotropna zdravila, podobna reakciji otrok.

B) S tal:

1) antihipertenzivna zdravila - klonidin, b-blokatorji, diuretiki lahko povzročijo spolne motnje pri moških, vendar ne vplivajo na delovanje reproduktivnega sistema žensk.

2) anabolični steroidi so učinkovitejši pri ženskah kot pri moških.

V) Od posameznih značilnosti organizma: pomanjkanje ali presežek nekaterih encimov presnove zdravil vodi do povečanja ali zmanjšanja njihovega delovanja (pomanjkanje krvne psevdoholinesteraze - nenormalno podaljšana mišična relaksacija pri uporabi sukcinilholina)

G) Iz cirkadianih ritmov: sprememba učinka zdravil na telo, kvantitativno in kvalitativno, odvisno od časa dneva (maksimalni učinek z največjo aktivnostjo).

40. Spremenljivost in variabilnost delovanja zdravil. Hipo- in hiperreaktivnost, toleranca in tahifilaksija, preobčutljivost in idiosinkrazija. Razlogi za variabilnost delovanja zdravil in racionalne strategije terapije.

Spremenljivost odraža razlike med posamezniki v odzivu na dano zdravilo.

Razlogi za variabilnost delovanja zdravila:

1) sprememba koncentracije snovi v receptorskem območju - zaradi razlik v hitrosti absorpcije, njene porazdelitve, presnove, izločanja

2) variacije v koncentraciji endogenega liganda receptorja - propranolol (β-blokator) upočasni srčni utrip pri ljudeh s povišanimi ravnmi kateholaminov v krvi, ne vpliva pa na srčni utrip v ozadju pri športnikih.

3) spremembe gostote ali delovanja receptorjev.

4) spremembe v reakcijskih komponentah, ki se nahajajo distalno od receptorja.

Strategija racionalne terapije: imenovanje in odmerjanje zdravil ob upoštevanju zgornjih razlogov za variabilnost delovanja zdravila.

Hiporeaktivnost- zmanjšanje učinka danega odmerka zdravil v primerjavi z učinkom, ki ga opazimo pri večini bolnikov. Hiperreaktivnost- povečanje učinka danega odmerka zdravil v primerjavi z učinkom, ki ga opazimo pri večini bolnikov.

Toleranca, tahifilaksa, preobčutljivost - glej točko 38

Idiosinkrazija- sprevržena reakcija telesa na dano zdravilo, povezana z genetskimi značilnostmi presnove zdravil ali z individualno imunološko reaktivnostjo, vključno z alergijskimi reakcijami.

41. Ocena varnosti zdravil. Terapevtski indeks in standardne varnostne meje.

Ocena varnosti se izvaja na dveh ravneh:

A) predklinični (pridobivanje informacij o toksičnosti zdravil, učinkih na reproduktivno funkcijo, embriotoksičnosti in teratogenosti, dolgotrajnih učinkih)

B) klinični (nadaljnja ocena učinkovitosti in varnosti zdravil)

Če po doseženem platoju učinka odmerek zdravila še naprej raste, se bo po določenem času začel manifestirati njegov toksični učinek. Odvisnost toksičnega učinka od odmerka (koncentracije) zdravila je enake narave kot njegov ugoden učinek in ga lahko opišemo s postopnimi ali kvantnimi krivuljami. Te krivulje je mogoče uporabiti tudi za določitev vrednosti TD50 ali TC50- toksični odmerek (koncentracija) zdravil, ki povzroči toksični učinek, enak 50 % največjega (za kvantno krivuljo - toksični učinek pri 50 % posameznikov v populaciji). Včasih namesto TD50 uporabljajo indikator LD50 - smrtonosni odmerek, kar povzroči smrt 50 % predmetov v populaciji.

Ocena varnosti zdravila je označena na podlagi stopenj ali kvantnih krivulj odmerka in učinka in naslednjih kazalnikov:

A) Terapevtski indeks Je razmerje med toksičnimi in učinkovitimi odmerki zdravila, ki povzročajo pojav polovičnega maksimalnega učinka: TI = TD50 / ED50. Višja kot je vrednost terapevtskega indeksa, varnejše je zdravilo.

B) Terapevtska širina (terapevtsko okno) Je razpon odmerkov med minimalnimi terapevtskimi in minimalnimi toksičnimi odmerki zdravil. Je bolj pravilen kazalnik varnosti zdravila, saj omogoča upoštevanje stopnje povečanja neželenih učinkov na krivulji odmerek-učinek.

V) Zanesljiv varnostni faktor Ali je razmerje med najmanjšim toksičnim odmerkom in največjim učinkovitim odmerkom (NFD = TD1 / ED99), kaže, kolikokrat je mogoče preseči terapevtski odmerek zdravila brez tveganja zastrupitve (neželeni učinki).

G) Terapevtski koridor Je obseg učinkovitih koncentracij zdravila v krvi, ki ga je treba ustvariti in vzdrževati v telesu, da se doseže želeni terapevtski učinek.

42,46. Interakcija zdravil. Nezdružljivost zdravil (ker so vprašanja medsebojno povezana, izberite glede na okoliščine)

Interakcija z zdravili- to je sprememba resnosti in narave učinkov ob hkratni ali predhodni uporabi več zdravil.

Razlogi za neželene interakcije:

1) polifarmacija - 6 ali več zdravil daje 7-krat več stranskih učinkov, kot če je zdravil manj kot 6.

2) napake zdravnikov

3) kršitev režima odmerjanja

Utemeljitev kombinirane terapije:

1. Monoterapija ni dovolj učinkovita.

2. Odsotnost etiotropne terapije pri večini bolezni Þ potreba po delovanju zdravila na različnih povezavah patogeneze

3. Polimorbidnost – starejši ko je človek, več bolezni ima, ki se pojavljajo hkrati

4. Potreba po odpravi neželenih učinkov zdravil

5. Zmanjšanje števila sprejemov in dajanja zdravil (udobje za pacienta, prihranek dela zdravstvenih delavcev)

Vrste interakcij:

jaz. Farmacevtske interakcije - Vrsta interakcije, povezana s fizikalno-kemijsko reakcijo med zdravili med izdelavo zdravila, še pred vnosom teh sredstev v človeško telo

A) tipične napake, ki vodijo v farmacevtsko nezdružljivost: pisanje zapletenih receptov, nepravilno shranjevanje, možnost adsorpcije zdravil na površini plastike (organski nitrati) se ne upošteva

B) težave z infuzijsko terapijo: mešanje topnih soli, derivatov netopnih šibkih kislin ali baz vodi do njihove precipitacije; v tekočih dozirnih oblikah se srčni glikozidi in alkaloidi hidrolizirajo, AB se uniči; pH medija (alkaloidi se oborijo v alkalnem mediju)

C) priporočila: 1) Vse mešanice je bolje pripraviti ex tempore 2) Najbolj zanesljiva rešitev je z enim zdravilom 3) Vse raztopine je treba pred uporabo preveriti glede suspenzije 4) Do interakcije lahko pride brez vidnih sprememb v raztopinah 5) Zdravila ne morejo dodajati v kri in raztopine AK 6) Če ni posebnih navodil, je treba pripravke raztopiti v 5 % raztopini glukoze (pH 3,5-6,5), izotonični raztopini NaCl (pH 4,5-7,0).

Raztopina glukoze, stabilizirana s HCl, ni združljiva z epinefrinom, benzilpenicilinom, apomorfinom, kanamicinom, vitaminom C, oleandomicinom, srčnimi glikozidi. Srčni glikozidi so nezdružljivi z atropinom, papaverinom, platifilinom. AB so nezdružljivi s heparinom, hidrokortizonom. Vitamini skupine B so med seboj nezdružljivi, z vitamini PP, C. Tudi vitamini PP in C so med seboj nezdružljivi.

Ne sme se mešati z drugimi zdravili: fenotiazidom, klorpromazinom, barbiturati, pripravki vitamina C, amfotericinom B, furosemidom, sulfadiazinom, aminofilinom, adrenomimetiki.

II... Farmakološki- interakcija z zdravili, ki se kaže le v človeškem telesu po njihovi kombinirani uporabi

A) farmakokinetika

1) med fazo sesanja.

Pri uvajanjuPer Osinterakcijo določa:

1.kislost okolja

2.neposredna interakcija v prebavnem traktu

Tetraciklini medsebojno delujejo s kalcijem, aluminijem, železom, magnezijem in tvorijo kelatne komplekse. Holestiramin moti absorpcijo kislinskih derivatov, pripravkov kalcija, varvarina, digoksina, digitoksina, vitaminov, topnih v maščobah, trimetoprima, klindamicina, cefaleksina, tetraciklina. Pripravki železa se bolje absorbirajo z vitaminom C. Pripravki železa s karbonati, tetraciklini se slabo absorbirajo.

3.Gastrointestinalna gibljivost

Upočasnitev peristaltike: nekateri antidepresivi, antihistaminiki, fenotiazinski antipsihotiki, narkotiki, povečajo absorpcijo digoksina, kortikosteroidi, antikoagulanti, zmanjšajo absorpcijo levodope. Okrepiti peristaltiko in povečati evakuacijo iz prebavil: metoklopramid, odvajala. Zmanjšajo absorpcijo zdravil: fenobarbital - grizeofulvin, aspirin - indometacin in diklofenak, PASK - rifampicin.

Metode za nadzor absorpcije med parenteralnim dajanjem: lokalni anestetiki + epinefrin + fenilefrin - zmanjša se absorpcija lokalnih anestetikov

4.črevesna flora

5.sprememba sesalnega mehanizma

2) pri distribuciji in deponiranju:

1. neposredna interakcija v krvni plazmi: gentamicin + ampicilin ali karbenicilin - zmanjša aktivnost gentamicina

2. konkurenčni odmik od povezave z albuminom v krvni plazmi: indometacin, digitoksin, varfarin so povezani s krvnimi beljakovinami za 90-98%, zato je dvakratno povečanje proste frakcije zdravil močno povečanje toksičnih učinkov; Nesteroidna protivnetna zdravila nadomeščajo: varfarin, fenitoin, metotreksat.

Determinante za klinični pomen te interakcije:

ü Vd vrednost (velika - ni problema, majhna - možno)

ü učinek ene zdravilne učinkovine na delovanje transportnih mehanizmov prek mehanizmov drugih zdravil: transport zdravila se povečuje odvisno od odmerka - insulina, ACTH, angiotenzina, kininov itd.; insulin poveča koncentracijo izoniazida samo v pljučih, koncentracijo bombaža - samo v SMC.

3. Izpodrivanje iz vezave na tkivne beljakovine: kinidin izpodriva digoksin + zmanjša izločanje skozi ledvice, s čimer se poveča tveganje za toksičnost digoksina

3) v procesu presnove

Zdravila lahko povečajo ali zmanjšajo aktivnost citokroma P450 in njegovih encimov (etanol poveča aktivnost nekaterih izoencimov citokroma)

Pogosto medsebojno delujoči zaviralci encimov:

1. AB: ciprofloksacin, eritromicin, izoniazid, metronidazol

2. Srčno-žilna zdravila: amiodaron, diltiazem, kinidin, verapamil

3. Antidepresivi: fluoksetin, sertralen

4. Antisekretorna zdravila: cimetidin, omeprazol

5. Protirevmatična zdravila: alopurinol

6. Fungicidi: flukonazol, intrakanazol, ketokonazol, mikonazol

7. Protivirusna zdravila: indinavir, retonavir, sakvinavir

8. Drugi: disulfiram, natrijev valproat

Zdravila, ki imajo toksične učinke pri zaviranju MAO: adrenomimetiki, simpatikomimetiki, antiparkinsoniki, narkotični analgetiki, fenotiazini, sedativi, antihipertenzivni diuretiki, hipoglikemična zdravila

4) V procesu valjenja- več kot 90 % zdravil se izloči z urinom.

Vpliv na pH urina in na stopnjo ionizacije zdravila, na njihovo lipofilnost in njihovo reabsorpcijo

1.interakcija med pasivno difuzijo: del zdravila se izloči nespremenjen, del zdravila se ionizira pri pH urina 4,6-8,2. Alkalinizacija urina je klinično pomembna: zastrupitev z acetilsalicilno kislino ali fenobarbitalom, pri jemanju sulfonamidov (zmanjšanje tveganja za kristalurijo), jemanju kinidina. Povečana kislost urina: povečano izločanje amfetamina (praktičnega pomena za odkrivanje tega zdravila pri športnikih)

2. interakcija v obdobju aktivnega transporta: probenezid + penicilin poveča trajanje gibanja penicilina, probenecid + salicilati - odprava urikozurnega delovanja probenecida, penicilin + CA - zmanjšanje izločanja penicilina

Vpliv sestave urina na izločanje zdravila:

Povečanje sladkorja v urinu - povečanje izločanja: vitamina C, kloramfenikola, morfija, izoniazida, glutationa in njihovih metabolitov.

B) farmakodinamični Ali je medsebojno delovanje zdravil povezano s spremembo farmakodinamike enega od njih pod vplivom drugega (pod vplivom ščitničnih hormonov se poveča sinteza b-adrenergičnih receptorjev v miokardu in poveča učinek adrenalina na miokard ).

Primeri klinično pomembnih nezaželenih sinergijskih interakcij:

NSAID + varvarin - povečano tveganje za krvavitev

Alkohol + benzodiazepini - okrepitev sedativnega učinka

Zaviralci ACE + K + -varčevalni diuretiki - povečano tveganje za hiperkaliemijo

Verapamil + b-blokatorji - bradikardija in asistola

Alkohol je močan induktor mikrosomskih encimov, vodi v razvoj tolerance na zdravila (zlasti na anestetike in hipnotike), povečuje tveganje za odvisnost od drog.

43. Interakcija z zdravili. Antagonizem, sinergija, njihove vrste. Narava spremembe učinka zdravil (aktivnost, učinkovitost) je odvisna od vrste antagonizma.

Ko zdravilo medsebojno deluje, se lahko razvijejo naslednji pogoji: a) povečanje učinkov kombinacije zdravil b) oslabitev učinkov kombinacije zdravil c) nezdružljivost zdravil

Krepitev učinkov kombinacije zdravil se izvaja na tri načine:

1) Seštevanje učinkov ali aditivna interakcija- vrsta interakcije z zdravili, pri kateri je učinek kombinacije enak preprosti vsoti učinkov vsakega od zdravil posebej. tj. 1+1=2 ... Značilna je za zdravila iz ene farmakološke skupine, ki imajo skupen cilj delovanja (kislinsko nevtralizirajoča aktivnost kombinacije aluminijevega in magnezijevega hidroksida je enaka vsoti njihovih sposobnosti nevtralizacije kisline posebej)

2) sinergija - vrsta interakcije, pri kateri učinek kombinacije presega vsoto učinkov vsake od snovi, vzetih posebej. tj. 1+1=3 ... Sinergija se lahko nanaša tako na želene (terapevtske) kot na neželene učinke zdravil. Kombinirana uporaba tiazidnega diuretika dihlotiazida in zaviralca ACE enalaprila vodi do povečanja hipotenzivnega učinka vsakega od zdravil, ki se uporablja pri zdravljenju hipertenzije. Vendar pa sočasno dajanje aminoglikozidnih antibiotikov (gentamicin) in diuretika zanke furosemida močno poveča tveganje za ototoksično delovanje in razvoj gluhosti.

3) potenciranje - vrsta interakcije z zdravili, pri kateri lahko eno od zdravil, ki samo po sebi nima tega učinka, povzroči močno povečanje učinka drugega zdravila. tj. 1+0=3 (klavulanska kislina nima protimikrobnega učinka, lahko pa okrepi učinek b-laktamskega antibiotika amoksicilina, ker blokira b-laktamazo; adrenalin nima lokalnega anestetičnega učinka, če pa ga dodamo raztopini ultrakaina , močno podaljša svoj anestetični učinek z upočasnitvijo absorpcije anestetika z mesta injiciranja).

Blažilni učinki Droge, kadar se uporabljajo skupaj, imenujemo antagonizem:

1) Kemični antagonizem ali protistrup- kemična interakcija snovi med seboj s tvorbo neaktivnih produktov (kemični antagonist železovih ionov deferoksamin, ki jih veže v neaktivne komplekse; protamin sulfat, katerega molekula ima presežek pozitivni naboj - kemični antagonist heparina, molekula od tega ima presežek negativni naboj). Kemični antagonizem je osnova delovanja protistrupov (antidotov).

2) Farmakološki (neposredni) antagonizem- antagonizem, ki ga povzroča večsmerno delovanje dveh zdravilnih učinkovin na iste receptorje v tkivih. Farmakološki antagonizem je lahko konkurenčen (reverzibilen) in nekonkurenčen (nepovraten):

A) kompetitivni antagonizem: kompetitivni antagonist se reverzibilno veže na aktivno središče receptorja, torej ga ščiti pred delovanjem agonista. Ker je stopnja vezave snovi na receptor sorazmerna s koncentracijo te snovi, je učinek kompetitivnega antagonista mogoče premagati s povečanjem koncentracije agonista. Izpodrinil bo antagonist z aktivnega mesta receptorja in povzročil popoln odziv tkiva. To kompetitivni antagonist ne spremeni največjega učinka agonista, vendar je za interakcijo agonista z receptorjem potrebna višja koncentracija. Konkurenčni antagonist Premakne krivuljo odmerka in odziva za agonist v desno glede na začetne vrednosti in poveča EC50 za agonist, ne da bi vplival na vrednost E maks.

Konkurenčni antagonizem se pogosto uporablja v medicinski praksi. Ker je učinek kompetitivnega antagonista mogoče premagati, če njegova koncentracija pade pod raven agonista, je treba med zdravljenjem s kompetitivnimi antagonisti nenehno vzdrževati dovolj visoko raven. Z drugimi besedami, klinični učinek kompetitivnega antagonista bo odvisen od njegove razpolovne dobe izločanja in koncentracije celotnega agonista.

B) nekonkurenčni antagonizem: nekonkurenčni antagonist se skoraj nepopravljivo veže na aktivno središče receptorja ali na splošno deluje z njegovim alosteričnim centrom. Zato, ne glede na to, kako se koncentracija agonista poveča, ne more izpodriniti antagonista iz njegove povezave z receptorjem. Ker nekaterih receptorjev, ki so povezani z nekonkurenčnim antagonistom, ni več mogoče aktivirati , vrednost Emaks zmanjša, se afiniteta receptorja za agonist ne spremeni, zato ostane vrednost EC50 enaka. Na krivulji odziva na odmerek se delovanje nekonkurenčnega antagonista kaže kot stiskanje krivulje glede na navpično os, ne da bi se premaknila v desno.

Shema 9. Vrste antagonizma.

A - kompetitivni antagonist premakne krivuljo odmerek-učinek v desno, to pomeni, da zmanjša občutljivost tkiva na agonist, ne da bi spremenil njegov učinek. B - nekonkurenčni antagonist zmanjša obseg odziva tkiva (učinek), vendar ne vpliva na njegovo občutljivost na agonist. C - različica uporabe delnega agonista v ozadju polnega agonista. Ko se koncentracija poveča, delni agonist izpodrine celotnega iz receptorjev in posledično se odziv tkiva zmanjša od največjega odziva na polni agonist do največjega odziva na delni agonist.

Nekonkurenčni antagonisti se v medicinski praksi redkeje uporabljajo. Po eni strani imajo nedvomno prednost, saj njihovega učinka po vezavi na receptor ni mogoče premagati in zato ni odvisen niti od obdobja polovične izločanja antagonista niti od nivoja agonista v telesu. Učinek nekonkurenčnega antagonista bo določen samo s hitrostjo sinteze novih receptorjev. Toda po drugi strani, če pride do prevelikega odmerjanja tega zdravila, bo zelo težko odpraviti njegov učinek.

Konkurenčni antagonist	Nekonkurenčni antagonist
Po strukturi je podoben agonistu	Strukturno drugačen od agonista
Veže se na aktivno središče receptorja	Veže se na alosterično mesto receptorja
Premakne krivuljo odmerek-odziv v desno	Navpično premakne krivuljo odziva na odmerek
Antagonist zmanjša občutljivost tkiva na agonist (EC50), vendar ne vpliva na največji učinek (Emax), ki ga je mogoče doseči pri višji koncentraciji.	Antagonist ne spremeni občutljivosti tkiva na agonist (EC50), ampak zmanjša notranjo aktivnost agonista in največji odziv tkiva nanj (Emax).
Delovanje antagonista je mogoče obrniti z visokim odmerkom agonista	Antagonističnega učinka ni mogoče obrniti z visokim odmerkom agonista.
Učinek antagonista je odvisen od razmerja odmerkov agonista in antagonista	Učinek antagonista je odvisen le od njegovega odmerka.

Losartan je kompetitivni antagonist proti receptorjem AT1 angiotenzina; moti interakcijo angiotenzina II z receptorji in pomaga zniževati krvni tlak. Učinke losartana je mogoče premagati z dajanjem velikega odmerka angiotenzina II. Valsartan je nekonkurenčni antagonist za iste receptorje AT1. Njegovega učinka ni mogoče premagati niti z dajanjem velikih odmerkov angiotenzina II.

Zanimiva je interakcija, ki poteka med polnimi in delnimi agonisti receptorjev. Če koncentracija celotnega agonista presega raven delnega, se v tkivu opazi največji odziv. Če se raven delnega agonista začne povečevati, izpodrine polni agonist iz vezave na receptor in odziv tkiva se začne zmanjševati od maksimuma za polni agonist do maksimuma za delni agonist (tj. zaseda vse receptorje).

3) Fiziološki (posredni) antagonizem- antagonizem, povezan z vplivom 2 zdravil na različne receptorje (tarče) v tkivih, kar vodi do medsebojnega oslabitve njihovega učinka. Na primer, opazimo fiziološki antagonizem med insulinom in adrenalinom. Inzulin aktivira inzulinske receptorje, zaradi česar se poveča transport glukoze v celico in zmanjša raven glikemije. Epinefrin aktivira b2-adrenergične receptorje v jetrih, skeletnih mišicah in spodbuja razgradnjo glikogena, kar na koncu vodi v zvišanje ravni glukoze. Ta vrsta antagonizma se pogosto uporablja pri nujni oskrbi bolnikov s prevelikim odmerkom insulina, ki je povzročil hipoglikemično komo.

44. Stranski in toksični učinki zdravil. Teratogeni, embriotoksični, mutageni učinki zdravil.

Stranski učinki- tisti učinki, ki se pojavijo pri uporabi snovi v terapevtskih odmerkih in predstavljajo spekter njihovega farmakološkega delovanja (analegetik morfij v terapevtskih odmerkih povzroča evforijo), so lahko primarni in sekundarni:

A) primarni neželeni učinki - kot neposredna posledica učinka tega zdravila na določen substrat (hiposalivacija pri uporabi atropina za odpravo bradiaritmije)

B) sekundarni stranski učinki - posredni neželeni učinki (AB, ki zavira normalno mikrofloro, lahko vodi do superinfekcije)

Toksični učinki- neželeni učinki, ki se kažejo pri tem zdravilu, ko zapusti terapevtsko območje (preveliko odmerjanje zdravila)

Selektivnost delovanja zdravila je odvisna od njegovega odmerka. Višji kot je odmerek zdravila, manj selektivno postane.

Teratogeno delovanje- sposobnost zdravil pri nosečnici povzročiti anatomske nepravilnosti v razvoju ploda (talidomid: fokomelija, antiblastomska zdravila: več okvar)

Embriotoksično delovanje- škodljiv učinek, ki ni povezan s kršitvijo organogeneze v prvih treh mesecih nosečnosti. Kasneje se pojavi Fetotoksično delovanje.

Mutageni učinek zdravil- poškodba zarodne celice in njenega genetskega aparata zdravil, ki se kaže s spremembo genotipa potomcev (adrenalin, citostatiki).

Rakotvorni učinek zdravil- sposobnost nekaterih zdravil, da inducirajo karcinogenezo.

45. Medicinski in socialni vidiki boja proti odvisnosti od drog, odvisnosti od drog in alkoholizma. Koncept zlorabe snovi.

« Malo verjetno je, da bo človeštvo kot celota kdaj brez umetnega raja. Večina moških in žensk živi tako boleče življenje, ki je v najboljšem primeru tako monotono, bedno in omejeno, da je želja, da bi ga »zapustili« in se vsaj za nekaj trenutkov odklopili, in je vedno bila ena glavnih. Zaželeno Nja duša"(Huxley, delo "Vrata zaznave")

1) Zasvojenost z mamili- stanje duha in/ali fizično stanje, ki je posledica delovanja zdravil na telo in za katerega so značilne specifične vedenjske reakcije, težko je premagati željo po ponovnem jemanju zdravil, da bi dosegli posebno duševni učinek ali da bi se izognili nelagodju v odsotnosti zdravil v telesu. Za odvisnost od drog je značilno:

A) Psihološka odvisnost- razvoj čustvene stiske ob prenehanju jemanja drog. Človek se počuti praznega, pade v depresijo, doživlja občutek strahu, tesnobe, njegovo vedenje postane agresivno. Vsi ti psihopatološki simptomi se pojavijo v ozadju misli o potrebi po injiciranju zdravila, ki je povzročilo odvisnost. Želja po uživanju drog se lahko giblje od preproste želje do strastne žeje po jemanju drog, ki absorbira vse druge potrebe in se spremeni v smisel človekovega življenja. Menijo, da se psihološka odvisnost razvije, ko se človek zave, da lahko optimalno počutje doseže le z uvajanjem drog. Osnova psihološke odvisnosti je človekovo prepričanje v delovanje zdravila (v literaturi so opisani primeri razvoja psihološke odvisnosti od placeba).

B) Fizična odvisnost- kršitev normalnega fiziološkega stanja telesa, ki zahteva stalno prisotnost zdravil v njem za vzdrževanje stanja fiziološkega ravnovesja. Prenehanje jemanja zdravila povzroči razvoj specifičnega kompleksa simptomov - odtegnitvenega sindroma - kompleksa duševnih in nevrovegetativnih motenj v obliki disfunkcije v nasprotni smeri od tiste, ki je značilna za delovanje (morfij odpravlja bolečino, zavira dihalni center, zoži zenice, povzroči zaprtje; z odtegnitvenimi simptomi se pri bolniku pojavijo hude bolečine, pogosto hrupno dihanje, zenice so razširjene in se razvije vztrajna driska)

V) Toleranca... Toleranca do zdravil, ki povzročajo odvisnost od drog, je pogosto medsektorska, torej ne le na določeno kemično spojino, temveč tudi na vse strukturno podobne spojine. Na primer, pri bolnikih z odvisnostjo od zdravil od morfija se toleranca ne pojavi le do njega, ampak tudi do drugih opioidnih analgetikov.

Za razvoj odvisnosti od drog prisotnost vseh 3 meril ni nujen pogoj; Tabela 3 prikazuje glavne vrste odvisnosti od drog in njene sestavine.

Opioidi, barbiturati, alkohol povzročajo močno fizično in psihično odvisnost ter toleranco. Anksiolitiki (diazepam, alprazolam) povzročajo predvsem psihološko odvisnost.

2) Zasvojenost (odvisnost od drog)- To je izredno huda oblika odvisnosti od drog, kompulzivne uporabe drog, za katero je značilna vedno večja, neustavljiva želja po dajanju tega zdravila, povečanju njegovega odmerka. Kompulzivnost želje pomeni, da potreba po dajanju zdravila prevladuje nad vsemi drugimi (celo vitalnimi) potrebami bolnika. S stališča te definicije je hrepenenje po morfiju odvisnost od drog, medtem ko je hrepenenje po nikotinu odvisnost od drog.

3) Odvisen od medicine- zaznamuje manj intenzivno hrepenenje po zdravilih, ko zavrnitev zdravila povzroči le občutek rahlega nelagodja, brez razvoja fizične odvisnosti ali podrobne slike psihične odvisnosti. To Zasvojenost zajema tisti del odvisnosti od drog, ki ne ustreza definiciji odvisnosti. Na primer, prej omenjena odvisnost od nikotina je oblika odvisnosti.

4) Zloraba drog- nedovoljena uporaba zdravil v takih odmerkih in na načine, ki se razlikujejo od sprejetih zdravstvenih ali socialnih standardov v določeni kulturi in v določenem času. To zloraba drog zajema samo družbene vidike uživanja drog. Primer zlorabe je uporaba anaboličnih steroidov v športu ali za izboljšanje postave s strani mladih moških.

5) Alkoholizem- kronična zloraba alkohola (etilnega alkohola), ki danes vodi v okvare številnih organov (jetra, prebavila, centralni živčni sistem, srčno-žilni sistem, imunski sistem) in jo spremlja psihofizična odvisnost.

6) Zloraba substanc- kronična zloraba različnih drog (vključno z drogami, alkoholom, halucinogeni), ki se kaže z različnimi duševnimi in somatskimi motnjami, vedenjskimi motnjami, socialno degradacijo.

Zdravljenje odvisnosti od drog težka in nehvaležna naloga. Še vedno ni ustvarjen učinkovita metodologija, kar bi zagotovilo uspešnost zdravljenja pri več kot 30-40 % bolnikov. Doseganje vidnih rezultatov je možno le ob popolnem sodelovanju bolnikov, zdravnika in družbenega okolja, v katerem je bolna oseba (načelo prostovoljnosti in individualnosti). Sodobne tehnike temeljijo na naslednjih načelih:

ü psihoterapevtske in delovnoterapevtske metode;

ü skupinsko zdravljenje in rehabilitacija (Društvo anonimnih alkoholikov, odvisnikov od drog)

ü postopen ali nenaden umik zdravila v ozadju razstrupljevalne terapije

ü izvajanje nadomestne terapije (zamenjava narkotične droge s počasnimi in dolgodelujočimi analogi z njihovo kasnejšo odpovedjo; na primer tako imenovani program nadomestne terapije z metadonom za odvisnike od heroina)

ü zdravljenje s specifičnimi antagonisti (nalokson in naltrekson) ali sredstvi za preobčutljivost (teturam)

ü nevrokirurške metode kriodestrukcije cingularnega vijuga in hipokampusa

47. Vrste farmakoterapije. Deontološki problemi farmakoterapije.

Farmakoterapija (FT) - niz metod zdravljenja, ki temeljijo na uporabi zdravil. Glavne vrste FT:

1.etiotropni PT - popravek in odprava vzroka bolezni (AB pri nalezljivih boleznih)

2.patogenetski FT - vpliv na mehanizem razvoja bolezni (zaviralci ACE pri hipertenziji)

3. simptomatska FT - odprava simptomov bolezni, če ni mogoče vplivati ​​na njen vzrok ali patogenezo (NSAID za gripo)

4.Substitucija FT - uporaba zdravil v primeru pomanjkanja naravnih biološko aktivnih snovi (inzulin pri sladkorni bolezni)

5.profilaktični FT (cepiva, serumi, acetilsalicilna kislina za ishemično srčno bolezen)

Odnos družbe do drog na sedanji fazi : 1) želja po koristih brez tveganja 2) upanje na čudež, vizije 3) nerazumevanje tveganja uporabe drog 4) ogorčenje in "pravična ogorčenost", prenagljene ocene drog 5) želja po novih zdravilih

Odnos zdravnika do drog: terapevtski optimizem (zanašanje na zdravila kot močan sestavni del terapije), terapevtski nihilizem (zanikanje novih zdravil, privrženost določenim zdravilom, nezaupanje do novih zdravil)

Skladnost (skladnost) bolnika z zdravljenjem 1) razumevanje zdravnikovih navodil in ciljev zdravljenja 2) prizadevanje za natančno upoštevanje zdravnikovih predpisov.

Trenutno je na svetu približno 100.000 zdravil, v Republiki Belorusiji jih je registriranih več kot 4.000, od tega približno 300 vitalnih zdravil. Študij farmakologije pomaga, da se ne utopite v morju zdravil.

48. Osnovna načela zdravljenja in preprečevanja zastrupitve z zdravili. Antidotna terapija.

Razvrstitev strupenih snovi (OM):

1. Po pripadnosti določenim razredom kemičnih spojin: barbiturati, benzodiazepini, cianidi.

2. Po izvoru: nebiološke narave (kisline, alkalije, soli težkih kovin), strupeni odpadni produkti nekaterih MB (botulinum toksin), rastlinskega izvora (alkaloidi, glikozidi), živalskega izvora (kačji in čebelji strup)

3. Glede na stopnjo strupenosti: a) izjemno strupeno (DL50< 1 мг/кг) б) высоко токсические (1-50) в) сильно токсические (50-500) г) умеренно токсические (500-5000) д) мало токсические (5000-15000) е) практически нетоксические (> 15.000)

4. Po toksikološkem učinku: a) živčno-paralitični (bronhospazem, dispneja) b) kožno resorptivni c) splošno toksični (hipoksični konvulzije, koma, paraliza) d) zadušljiv e) solzni in dražeč e) psihotropni (oslabljena duševna aktivnost, )

5. Glede na področje prednostne uporabe: industrijski strupi, pesticidi, gospodinjski strupi, kemična bojna sredstva, zdravilne snovi.

6. Glede na strupenost zdravil: Seznam A - zdravila, katerih namen, uporabo, odmerjanje in shranjevanje je treba zaradi visoke toksičnosti izvajati zelo previdno. Na istem seznamu so tudi zdravila, ki povzročajo odvisnost od drog; seznam B - zdravila, katerih imenovanje, uporabo, odmerjanje in shranjevanje je treba izvajati previdno v zvezi z možnimi zapleti pri njihovi uporabi brez zdravniškega nadzora.

Selektivno toksični učinek zdravil.

A) kardiotoksični: srčni glikozidi, kalijevi pripravki, antidepresivi

B) nevrotoksični: psihofarmakološka sredstva, oksikinolini, aminoglikozidi

B) hepatotoksični: tetraciklini, kloramfenikol, eritromicin, paracetamol

D) nefrotoksični: vankomicin, aminoglikozidi, sulfonamidi

E) gastroenterotoksični: steroidna protivnetna zdravila, nesteroidna protivnetna zdravila, rezerpin

E) hematotoksični: citostatiki, kloramfenikol, sulfonamidi, nitrati, nitriti

G) pnevmotoksični

Toksikokinetika - preučuje absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravil, zaužitih v toksičnih odmerkih.

Vnos strupenih snovi v telo je možen a) enteralno b) parenteralno. Hitrost in popolnost absorpcije odražata hitrost razvoja toksičnega učinka in njegovo resnost.

Porazdelitev v telesu: Vd = D / Cmax - dejanski volumen, v katerem je strupena snov porazdeljena v telesu. Vd> 5-10 l / kg - OM je težko prenašati njegovo odstranitev (antidepresivi, fenotiazini). Vd< 1 л/кг – ОВ легче удалить из организма (теофиллин, салицилаты, фенобарбитал).

Preveliko odmerjanje- spremembe v farmakokinetičnih procesih: topnost, povezava z beljakovinami, presnova ® znatno povečanje proste frakcije zdravil ® toksični učinek.

Kinetika prvega reda se s povečanjem koncentracije zdravila spremeni v kinetiko ničelnega reda.

Toksigena faza je detoksikacijska terapija, somatogena faza je simptomatska terapija.

Toksikodinamika . Glavni mehanizmi toksičnega delovanja:

A) mediator: neposredni (po vrsti kompetitivne blokade - FOS, psihomimetiki) in posredni (aktivatorji ali zaviralci encimov)

B) interakcija z biomolekulami in znotrajceličnimi strukturami (hemolitične snovi)

C) presnova po vrsti smrtonosne sinteze (etilni alkohol, tiofos)

D) encimski (kačji strupi itd.)

Vrste delovanja: lokalno, refleksno, resorptivno.

Razvrstitev zastrupitve:

1. Etiopatogenetika:

a) nenamerno (samozdravljenje, napačen sprejem)

b) namerno (z namenom samomora, umora, razvoja nemočnega stanja pri žrtvi)

2. Klinična:

a) odvisno od stopnje razvoja zastrupitve: akutna (zaužitje enkratnega odmerka ali s kratkim časovnim intervalom strupenega odmerka snovi), subakutna (zapozen razvoj klinične slike po enkratnem odmerku), kronična

b) odvisno od manifestacije glavnega sindroma: poškodba CVS, poškodba DS itd.

c) odvisno od resnosti bolnikovega stanja: blaga, zmerna, huda, izredno huda

3. Nozološki: upošteva ime zdravila, ime skupine snovi

Splošni mehanizem smrti v primeru zastrupitve:

A) poraz CVS:

1) znižanje krvnega tlaka, hipovolemija perifernih žil, kolaps, bradija ali tahikardija (triciklični antidepresivi, zaviralci beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov)

2) aritmije (ventrikularna tahikardija, fibrilacija - triciklični antidepresivi, teofilin, amfetamin)

B) poškodbe centralnega živčnega sistema: stupor, koma ® depresija dihanja (zdravila, barbiturati, alkohol, hipno-sedativna zdravila)

C) konvulzije, mišična hiperreaktivnost in rigidnost ® hipertermija, mioglobinurija, odpoved ledvic, hiperkalemija

Toksikološka triada:

1) trajanje uporabe, odmerek in anamneza snovi ®.

2) ocena stanja zavesti po simptomih: dihanje, krvni tlak, telesna temperatura

3) laboratorijski podatki

Osnovna načela zdravljenja:

JAZ. Prva pomoč: umetno dihanje, masaža srca, anti-šok terapija, nadzor vodno-elektrolitnega ravnovesja

II... Zakasnjena absorpcija in odstranitev neabsorbiranega OM iz telesa:

Namen: prekiniti stik z OV

1. Parenteralna pot:

a) skozi pljuča:

1) ustavite vdihavanje

2) dražilne snovi (amoniak, formaldehid) ® za utrjevanje aktivnih gibov, ogrevanje, dajanje kisika in penilcev (za amoniak je sredstvo proti peni kis, za formaldehid pa razredčena raztopina amoniaka)

b) skozi kožo: sperite z veliko količino tople vode z milom ali detergentom, specifičnimi protistrupi, nevtralizacija in prenehanje izpostavljenosti OM na koži (FOS: sperite z vodo, odstranite z 10-15% amoniakom ali 5- 6 % raztopina natrijevega bikarbonata z vodo; fenolkrezol: rastlinsko olje ali etilen glikol, vendar ne vazelinsko olje, KMNO4: 0,5-1 % raztopina askorbinske kisline ali enake količine 3 % vodikovega peroksida in 3 % raztopine ocetne kisline, CCl4, terpentin, bencin : topla milnica)

c) pri injiciranju v okončino: podvezek nad mestom injiciranja

d) v primeru stika z očmi: izpirati s toplo fiziološko raztopino ali mlekom 10-20 minut, nakapati lokalni anestetik; v primeru stika s kislinami in alkalijami jih ni mogoče nevtralizirati. Potreben je posvet z oftalmologom.

2. Enteralna pot: osvoboditi želodec pred OM, pospešiti prehod

a) odstranitev OM:

1) predhodni vnos vode. Ne jemljite mleka (z izjemo jedkih strupenih snovi) in etanola (z izjemo metanola).

2) bruhanje - indicirano predvsem v primeru zastrupitve z velikimi tabletami ali kapsulami, ki ne morejo preiti skozi sondo. Lahko se izzove zaradi refleksa ali bruhanja (NaCl: 1 žlica na 1 kozarec vode; Ipecakov sirup: odrasli 2 žlici, otroci 2 žlički; gorčica: 1-2 žlički na kozarec vode; apomorfin: 5-10 mg/kg subkutano, razen za otroke, mlajše od 5 let). Ne povzročajte bruhanja po zaužitju: organska topila - nevarnost vdihavanja, detergenti - penjenje, konvulzivne snovi - nevarnost aspiracije, jedke snovi - poškodbe požiralnika)

3) sonda izpiranje želodca - je nujen in obvezen ukrep. Želodec se opere, če od zastrupitve ni minilo več kot 4-6 ur, včasih tudi do 10 ur; v primeru zastrupitve z acetilsalicilno kislino - po 24 urah. Pacienta predhodno intubiramo s cevko z napihljivo manšeto: v komi brez kašlja in laringealnega refleksa. Želodec speremo z vodo ali fiziološko raztopino 30 ° C, postopek traja 4 ure ali več. Na koncu pranja dodamo aktivno oglje in natrijev sulfat.

b) zmanjšanje absorpcije iz prebavil: aktivno oglje v notranjosti po praznjenju želodca + natrijev ali magnezijev sulfat. Značilnosti ukrepov za zmanjšanje absorpcije:

1) organska topila: ne povzročajte bruhanja, izpiranje želodca po intubaciji, aktivno oglje + tekoči parafin

2) detergenti: ne povzročajte bruhanja in izpirajte želodec, potrebno je dati veliko vode + sredstva proti penjenju (simetikon)

3) kisline in alkalije: bruhanja ni mogoče izzvati, izpiranje želodca skozi cevko, namazano z rastlinskim oljem po dajanju narkotičnega analgetika, je edina indikacija za dajanje mleka. Za zastrupitev s kislino - antacidi, za alkalno zastrupitev - citronska ali ocetna kislina.

III... Odstranitev absorbiranega OM iz telesa

a) prisilna diureza (pogoji: zadosten ledvični pretok krvi in ​​glomerularna filtracija; vlijte 20-25 litrov v 24 urah)

b) peritonealna hemodializa

c) hemosorpcija

d) izmenjava transfuzije krvi

e) prisilna hiperventilacija

IV... Simptomatsko zdravljenje funkcionalnih motenj.

Protistrupi: 1) toksikotropni - vežejo, nevtralizirajo in preprečujejo absorpcijo OM: delujejo na principu aktivnega oglja, delujejo na kemično (unitiol, penicilamin, pentacin)

2) toksikokinetični - pospešujejo biotransformacijo OM (trimedoksim bromid, natrijev tiosulfat, etanol, AO)

3) farmakološki - atropin, nalokson

4) imunološki protistrupi

Unithiol, succimer - veže težke kovine, metaloide, srčne glikozide. Esmolol veže teofilin, kofein. Kalcijev trinatrijev pentotat - tvori komplekse z dvo- in trivalentnimi kovinami.

49. Recept in njegova struktura. Splošna pravila za pisanje recepta. Državna ureditev pravil predpisovanja in izdajanja zdravil.

Recept- to je pisni poziv zdravnika farmacevtu z zahtevo po sprostitvi zdravila v določeni obliki in odmerku z navedbo načina njegove uporabe

V receptu se razlikujejo naslednji deli:

1. Inscriptio - naslov, napis. Tukaj so napisani datum izdaje recepta, priimek, začetnice in starost pacienta, priimek in začetnice zdravnika.

2. Invocatio - stik s farmacevtom. Izraža se z besedo "Recept" (vzemi) ali s kratico (Rp.)

3. Designatio materiarum - poimenovanje ali ime zdravil z navedbo njihovih odmerkov. V kompleksnem receptu je seznam zdravilnih snovi opravljen v določenem zaporedju. Prva je glavna zdravilna snov (osnova). Nato so napisani adjuvani. Nato so navedene sestavine, ki popravljajo okus, vonj, barvo zdravila (korigens). Zadnje pišejo snovi, ki dajejo zdravilu določeno dozirno obliko (constituens).

4. Subscriptio - recept (indikacija) farmacevtu. Označuje dozirno obliko, farmacevtske operacije, potrebne za njegovo izdelavo, število izdanih odmerkov zdravila.

5. Signatura - navodilo bolniku, kako uporabljati zdravilo.

6. Subscriptio medici - podpis zdravnika, ki je napisal recept, njegov osebni pečat.

Zdravnikov naslov na farmacevta, ime zdravil, ki so na receptu, ime dozirne oblike in narava farmacevtskih operacij, so napisani v latinščini. Imena zdravil, botanična imena rastlin so zapisana z veliko začetnico. Recept za bolnika je napisan v ruskem ali nacionalnem jeziku.

Splošna pravila za predpisovanje:

1. Recept je napisan na posebnem obrazcu, odvisno od zdravila, ki se izpisuje, z jasnim rokopisom, s črnilom ali kemičnim svinčnikom brez popravkov.

2. Recept vsebuje datum, mesec, leto, priimek, ime, patronim in starost bolnika, priimek, ime in patronimik zdravnika. Nato sledi besedilo recepta, ki navaja imena snovi, ki so vključene v recept, v rodilniku in navaja njihovo količino.

3. Enota mase v receptih je gram ali ENOT.

4. Če je največji odmerek strupenih in močnih snovi presežen, se to potrdi z besedami

5. Recept je potrjen s podpisom in osebnim pečatom zdravnika

Republika Belorusija ima državno ureditev pravil za predpisovanje in izdajanje zdravil.

50. Pravila za predpisovanje strupenih, narkotičnih in močnih zdravil.

Seznam A vključuje zdravila, katerih imenovanje, uporabo, odmerjanje in shranjevanje je treba zaradi visoke toksičnosti izvajati zelo previdno. Isti seznam vključuje zdravila, ki povzročajo odvisnost od drog.

Seznam B vključuje zdravila, katerih imenovanje, uporabo, odmerjanje in shranjevanje je treba izvajati previdno v zvezi z možnimi zapleti pri njihovi uporabi brez zdravniškega nadzora.

Za strupena in močna zdravila so bili določeni največji višji enkratni in dnevni odmerki. Ti odmerki so za odrasle, starejše od 25 let. Pri ponovnem izračunu odmerkov za osebe, starejše od 60 let, se upošteva starostna občutljivost na različne skupine zdravil. Odmerki zdravil, ki zavirajo centralni živčni sistem, pa tudi srčnih glikozidov in diuretikov se zmanjšajo za 50%, odmerki drugih strupenih in močnih zdravil se zmanjšajo na 2/3 odmerka za odrasle. Odmerki AB, sulfonamidov in vitaminov so običajno enaki za vse starostne skupine začenši pri 25 letih.

1. Narkotična zdravila (Seznam A) so predpisana na receptu 2. Ena oblika - eno zdravilo. Prisotni morajo biti: podpis in pečat lečečega zdravnika, podpis glavnega zdravnika zdravstvene ustanove, okrogel žig zdravstvene ustanove.

2. Na receptnem obrazcu obrazca 1 so predpisana strupena zdravila (seznam A), močna zdravila (seznam B). Na voljo mora biti podpis in osebni pečat zdravnika, pečat zdravstvene ustanove.

51. Zdravila pod nadzorom. Zdravila na recept.

Narkotične, strupene in močne droge so pod nadzorom (glejte razdelek 20)

A) Zdravila, ki niso registrirana v Republiki Belorusiji in niso odobrena za uradno uporabo

B) zdravila na zahtevo bolnikov in njihovih svojcev brez pregleda bolnika in postavitve diagnoze

C) recepti za narkotična zdravila za injekcije, anestetik eter, kloroetil, pentamin, fluorotan, natrijev oksibutirat v ampulah, litijev oksibutirat, barijev sulfat za fluoroskopijo.

52. Farmakokinetični modeli (enokomorni in dvokomorni), kvantitativni zakoni absorpcije in izločanja zdravil.

Enokomorni model.

Celoten organizem je ena sama homogena posoda. Predpostavke:

1) se vzpostavi hiter dinamičen razvoj med vsebnostjo zdravila v krvnem obtoku in njegovo koncentracijo v ekstravaskularnih tkivih

2) Zdravilo se hitro in enakomerno porazdeli po celotnem volumnu krvi

3) Izločanje zdravil je v skladu s kinetiko prvega reda: hitrost zmanjšanja vsebnosti zdravila v krvi je sorazmerna z njegovo koncentracijo

Če mehanizmi za izločanje zdravila (biotransformacija v jetrih, ledvično izločanje) z uvedbo terapevtskega odmerka niso nasičeni, bo graf sprememb plazemske koncentracije skozi čas prikazan logaritmično normalen linearna.

Nagib lognormalna os - Kel, kjer je Kel konstanta hitrosti izločanja in ima dimenzijo časa-1. Vrednost C0 dobimo z ekstrapolacijo grafa na presečišče z ordinatno osjo. Koncentracija zdravila v plazmi(Ct) kadar koli t po dajanju v telo je:

Ln Ct = Ln C0 - kt. Konstanta izločanja Kel, Vd in celotni očistek (CL) sta povezana z izrazom: CL = k × Vd

Dvokomorni model.

Pogosto po vstopu zdravila v telo ni mogoče hitro doseči ravnovesja med vsebnostjo zdravila v krvi in ​​njegovo koncentracijo v ekstravaskularni tekočini. Potem se verjame, da je v agregatu tkiv in bioloških tekočin telesa mogoče razlikovati dve komori, ki se razlikujeta po stopnji dostopnosti za prodiranje zdravila. Osrednja komora vključuje kri (pogosto z intenzivno prekrvavitvijo organov - jetra, ledvice) in periferno komoro - intersticijsko tekočino notranjih organov in tkiv.

Nastali graf prikazuje začetno Faza distribucije (Čas, potreben, da zdravilo doseže ravnotežno stanje med osrednjo in periferno komoro in naslednji počasni Faza eliminacije Prvo naročilo.

Vrednost C0, dobljena z ekstrapolacijo Faze izločanja pred prečkanjem ordinate. C0 se uporablja za izračun volumna porazdelitve in izločitvene konstante. Formule za izračun Ct in Cl, podane za enokomorni model, se uporabljajo tudi v fazi izločanja za zdravila, ki izpolnjujejo pogoje dvokomornega modela.

53. Selektivnost in specifičnost delovanja zdravila. Terapevtski, stranski in toksični učinki zdravil, njihova narava z vidika koncepta receptorjev. Terapevtska strategija za boj proti stranskim in toksičnim učinkom zdravil.

Posebnost- to je, ko se zdravilo veže na vrsto receptorja, ki je zanj strogo specifičen.

Selektivnost- to je, ko se zdravilo lahko veže na eno ali več vrst receptorjev natančneje kot druge.

Bolj zaželeno je uporabiti izraz selektivnost, saj je malo verjetno, da se katera koli molekula zdravila veže samo na eno vrsto receptorske molekule, saj je število potencialnih receptorjev pri vsakem bolniku astronomskega pomena.

Terapevtsko delovanje- glavni želeni farmakološki učinek, ki se pričakuje od danega farmakološkega pripravka.

Stranski učinki- tiste učinke, ki se pojavijo pri uporabi snovi v terapevtskih odmerkih in predstavljajo spekter njihovega farmakološkega delovanja.

Toksični učinki- neželeni učinki, ki se kažejo pri tem zdravilu, ko zapusti terapevtsko območje.

Razmerja med terapevtskimi in toksičnimi učinki zdravil na podlagi analize receptorsko-efektorskih mehanizmov:

1) terapevtski in toksični učinki, ki jih posreduje isti mehanizem receptor-efektor (prazosin deluje kot alfa-selektivni antagonist na vaskularne SMC receptorje in ima hipotenzivni učinek pri esencialni hipertenziji, vendar pri visokem odmerku lahko bolnik doživi posturalno hipotenzijo)

2) terapevtski in toksični učinki, ki jih posredujejo enaki receptorji, vendar različna tkiva ali različne efektorske poti (srčni glikozidi se uporabljajo za povečanje kontraktilnosti miokarda, hkrati pa motijo ​​delovanje gastrointestinalnega trakta, vid zaradi blokade Na + / K + -ATPaza celične membrane)

3) terapevtski in toksični učinki, ki jih posredujejo različne vrste receptorjev (na primer norepinefrin ima hipertenzivni učinek preko a1-Ap, hkrati pa povzroča tahikardijo prek b1-Ap)

Terapevtska strategija za boj proti terapevtskim in stranskim učinkom zdravil:

1. Zdravilo je treba vedno dajati v najmanjšem odmerku, ki povzroči sprejemljiv terapevtski učinek

2. Zmanjšanje odmerka enega zdravila zaradi imenovanja drugega zdravila s podobnim učinkom, vendar prek različnih receptorjev in z drugačnim profilom toksičnosti.

3. Selektivnost delovanja zdravila lahko povečamo z nadzorovanjem koncentracije zdravila v predelu receptorjev različnih delov telesa (lokalna uporaba zdravil - inhalacijska uporaba salbutamola pri bronhialni astmi)

FARMAKOLOGIJA je znanost o interakciji kemičnih spojin z živimi organizmi. V bistvu farmakologija preučuje zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje različnih patoloških stanj.
Farmakologija je biomedicinska veda, ki je tesno povezana z različnimi področji teoretične in praktične medicine. Farmakologija se po eni strani opira na najnovejše dosežke znanosti, kot so fizikalna kemija, biokemija, mikrobiologija, biotehnologija itd., po drugi strani pa ima revolucionaren, brez pretiravanja, vpliv na razvoj sorodnih biomedicinskih disciplin. : fiziologija, biokemija, različna področja praktične medicine. Tako je bilo s pomočjo sinaptično aktivnih snovi mogoče razkriti mehanizme sinaptičnega prenosa, podrobno preučiti funkcije različnih delov centralnega živčnega sistema, razviti teoretične predpogoje za terapijo. mentalna bolezen itd. Napredek farmakologije je zelo pomemben tudi za praktično medicino. Dovolj je, da se spomnimo, kako pomembno je bilo in ostaja do danes uvedba zdravil za anestezijo, lokalnih anestetikov, odkritje penicilina itd.
Zaradi velikega pomena farmakoterapije za praktično medicino
dicina, je poznavanje osnov farmakologije nujno potrebno za
zdravnik katere koli specialnosti.
Najpomembnejša naloga farmakologije je iskanje novih zdravil. Trenutno se razvoj, klinična preskušanja in uvajanje zdravil v prakso izvajajo v številnih smereh: eksperimentalna farmakologija, klinična farmakologija, toksikologija, farmacija, psihofarmakologija, kemoterapija okužb, tumorskih bolezni, sevalna in okoljska farmakologija itd.
Zgodovina farmakologije je tako dolga kot zgodovina človeštva. Prva zdravila so bila praviloma pridobljena iz rastlin empirično. Trenutno je glavni način ustvarjanja novih zdravil usmerjena kemična sinteza, vendar je poleg nje tudi izolacija posameznih snovi iz medicinskih surovin; sproščanje zdravilnih snovi iz odpadnih produktov gliv, mikroorganizmov, biotehnološke proizvodnje.
Poiščite nove povezave
I. Kemična sinteza
1. Usmerjena sinteza
- razmnoževanje biogenih snovi (AH, NA, vitamini);
- ustvarjanje antimetabolitov (SA, antineoplastična zdravila, zaviralci ganglijev);
- modifikacija molekul z znano biološko aktivnostjo (HA-sintetična HA);
- sinteza, ki temelji na preučevanju biotransformacije snovi v telesu (predzdravila, sredstva, ki vplivajo na biotransformacijo drugih snovi).
2. Empirični način: naključne najdbe, pregled različnih kemičnih spojin.
II. Izolacija posameznih zdravilnih učinkovin iz zdravilnih surovin
1. zelenjava;
2. Žival;
3. Mineralna.
III. Izolacija zdravil iz odpadnih produktov mikroorganizmov, biotehnologija (antibiotiki, hormoni, monoklonska protitelesa proti tumorskim celicam v kombinaciji z zdravilom itd.)
Ustvarjanje nove zdravilne snovi poteka skozi več stopenj, ki jih lahko shematično predstavimo na naslednji način:
Ideja ali hipoteza
Ustvarjanje snovi
Raziskave na živalih
1. Farmakološki: ocena pričakovanega glavnega učinka;
razvrstitev drugih učinkov po organih in sistemih; ...
2. Toksikološka: akutna in kronična strupenost. Vzroki
pogin živali: biokemijske, fiziološke in morfološke metode ocenjevanja.
3. Posebna toksikološka: mutagenost, rakotvornost
(dve vrsti živali, histološka preiskava 30 tkiv s kronično uporabo), vpliv na reproduktivne procese (zmožnost zanositve, embriotoksičnost, teratogenost).
Kliničnih preskušanj
1. Klinična farmakologija (na zdravih prostovoljcih):,;
2. Klinične študije (na bolnikih): farmakodinamika,;
3. Uradna klinična preskušanja (na bolnikih): slepa in dvojno slepa kontrola, primerjava z delovanjem drugih zdravilnih učinkovin - klinična praksa;
4. Študije po registraciji.

1. Poti dajanja zdravil. Sesanje. Obstoječe poti dajanja zdravil so razdeljene na
enteralno (preko gastrointestinalnega trakta) in parenteralno (obvodno).
prebavila).
Enteralne poti vključujejo: vnos skozi usta - peroralno (per os), pod jezik (podjezično), v dvanajstnik (dvanajstnik), v danko (rektalno). Najprimernejši in najpogostejši način dajanja je skozi usta (oralno). Hkrati pa pogoji sterilnosti, sodelovanje medicinskega osebja in posebni pripomočki (praviloma) niso potrebni. Pri peroralni uporabi snov doseže sistemski krvni obtok z absorpcijo.
Absorpcija v večji ali manjši meri poteka vzdolž celotnega prebavil, najbolj intenzivno pa se pojavlja v tankem črevesu.
Pri sublingvalnem dajanju snovi je absorpcija dovolj hitra. V tem primeru zdravila vstopijo v sistemski krvni obtok, mimo jeter in niso izpostavljena delovanju prebavil.
Predpisane so sublingvalne snovi z visoko aktivnostjo, katerih odmerek
rykh je zelo majhen (nizka intenzivnost absorpcije): nitroglicerin, nekateri hormoni.
Številne zdravilne snovi, kot so acetilsalicilna kislina, derivati ​​barbiturne kisline, se delno absorbirajo v želodcu. Poleg tega so šibke kisline v nedisociirani obliki in se absorbirajo s preprosto difuzijo.
Ko se vnese v danko (per rectum), se pomemben del (do
50%), zdravilne snovi vstopijo v krvni obtok mimo jeter. Poleg tega v lumnu rektuma zdravilo ni izpostavljeno delovanju prebavil. Absorpcija se izvaja s preprosto difuzijo. Rektalno zdravilne snovi se uporabljajo v supozitorijih (supozitorijih) ali medicinskih klistirjih. Poleg tega se lahko glede na naravo patološkega procesa predpišejo snovi za sistemsko in lokalno izpostavljenost.
Razlikujejo se naslednji mehanizmi absorpcije.
1. Pasivna difuzija skozi celično membrano. Določeno z gradientom koncentracije na obeh straneh membrane. S pasivno difuzijo se absorbirajo lipofilne nepolarne snovi, ki so zlahka topne v lipidnem dvosloju membrane. Večja kot je lipofilnost, bolje snov prodre skozi membrano.
2. Filtracija skozi beljakovinske (hidrofilne) pore membrane. Odvisno od hidrostatičnega in osmotskega tlaka. Premer por v membrani črevesnih epitelijskih celic je majhen (0,4 nm), zato lahko skozi njih prodrejo le majhne molekule: voda, nekaj ionov, vrsta hidrofilnih
snovi.
3. Aktivni transport z uporabo specifičnih transportnih sistemov celične membrane. Za aktivni transport je značilna selektivnost za določeno snov, možnost konkurence različnih substratov za transportni mehanizem, nasičenost in energijska odvisnost prenosa snovi proti koncentracijskemu gradientu. Na ta način se absorbirajo nekatere hidrofilne molekule, sladkorji, pirimidini.
4. Pinocitoza se izvaja zaradi invaginacije celične membrane, nastanka transportnega mehurčka za pinocitozo, ki vsebuje transportirano snov in tekočino, njenega prenosa skozi citoplazmo na nasprotno stran celice (od luminalne do bazalne) in eksocitoze vsebina mehurčka navzven. Vitamin B12 (v kombinaciji s Castlovim intrinzičnim faktorjem) in nekatere beljakovinske molekule se absorbirajo s pinocitozo.
Glavni mehanizem absorpcije zdravila v tankem črevesu je pasivna difuzija. Pomembno je omeniti, da iz tankega črevesa snovi s pretokom krvi vstopijo v jetra, kjer se nekatere od njih inaktivirajo; poleg tega je del snovi neposredno v lumnu črevesja izpostavljen delovanju prebavnega sistema in se uniči. Tako le del peroralno uporabljenega odmerka zdravila pride v sistemski krvni obtok (od koder se zdravilo porazdeli po telesu). Ta del zdravilne snovi
VA, ki je dosegel sistemski pretok krvi glede na začetni odmerek
zdravilo se imenuje biološka uporabnost. Biološka uporabnost je izražena v odstotkih:
količina snovi v sistemskem obtoku (max) x 100 %
vbrizgana količina snovi
Dejavniki, ki vplivajo na biološko uporabnost
1. Farmacevtski dejavniki. Količina zdravilne snovi,
sproščeno iz tablete je odvisno od proizvodne tehnologije: topnost, polnila itd. Tablete z različnimi blagovnimi znamkami iste snovi (npr. digoksin) so lahko v tako različnih oblikah, da lahko povzročijo zelo različne učinke.
2. Biološki dejavniki, povezani z delovanjem črevesja. Njim
uničenje snovi v samem prebavnem traktu, moteče
absorpcija zaradi visoke peristaltike, vezave zdravilnih snovi s kalcijem, železom, različnimi sorbenti, zaradi česar se prenehajo absorbirati.
3. Predsistemska (prvi prehod) eliminacija. Nekateri ve-
snovi imajo zelo nizko biološko uporabnost (10-20 %), kljub temu, da se dobro absorbira v prebavilih. To je posledica visoke stopnje njihove presnove v jetrih.
Upoštevati je treba, da je pri boleznih jeter (ciroza) uničenje zdravilnih snovi počasno, zato lahko tudi običajni odmerek povzroči toksični učinek, zlasti pri večkratnem dajanju.
Parenteralni načini dajanja zdravil: subkutano, intramuskularno, intravensko, intraarterijsko, intraperitonealno, inhalacijsko, subarahnoidalno, subokcipitalno, intranazalno, nanos na kožo (sluznice) itd. Izbira specifičnega načina dajanja je odvisna od lastnosti samega zdravila (na primer popolno uničenje v prebavilih) in posebnega terapevtskega cilja farmakoterapije.
Porazdelitev zdravilnih snovi v telesu.
Biološke ovire. Escrow
Iz krvi zdravilo vstopi v organe in tkiva. Večina zdravilnih učinkovin je v telesu neenakomerno porazdeljena, saj na različne načine prehajajo skozi tako imenovane biološke pregrade: kapilarno steno, celično membrano, krvno-možgansko pregrado (BBB), placento in druge histohematske pregrade. Stena kapilar je dovolj prepustna za večino zdravilnih učinkovin; snovi prodrejo skozi plazemsko membrano bodisi s posebnimi transportnimi sistemi bodisi (lipofilno) s preprosto difuzijo.
BBB je zelo pomemben za distribucijo različnih zdravilnih učinkovin. Treba je opozoriti, da polarne spojine slabo prehajajo skozi BBB, medtem ko nepolarne (lipofilne) spojine prehajajo relativno zlahka. Podobne lastnosti ima placentna pregrada. Pri predpisovanju zdravil mora zdravnik natančno vedeti o sposobnosti snovi, da prodre ali ne prodre v ustrezno pregrado.
Porazdelitev danega zdravila je do določene mere odvisna od njegovega odlaganja. Razlikovati med celičnimi in zunajceličnimi depoji. Slednji vključujejo krvne beljakovine, kot je albumin. Vezava na albumin za nekatera zdravila lahko doseže 80-90%. Zdravila se lahko odlagajo v kostno tkivo in dentin (tetraciklin), v maščobno tkivo (odlaganje lipofilnih spojin - zdravil za anestezijo). Faktor odlaganja ima določeno vrednost za trajanje delovanja zdravila.
Treba je opozoriti, da porazdelitev snovi v določenih organih in tkivih ne označuje njenega delovanja, kar je odvisno od specifične občutljivosti ustreznih bioloških struktur nanjo.
Biotransformacija zdravilnih snovi v telesu
Večina zdravilnih snovi, ki so prišle v telo, se biotransformira, t.j. nekatere kemične transformacije, zaradi katerih v številnih primerih praviloma izgubijo svojo aktivnost; vendar kot posledica bioranformacije zdravilne snovi nastane nova, bolj aktivna spojina (v tem primeru je dano zdravilo t.i. prekurzor ali predzdravilo).
Najpomembnejšo vlogo pri biotransformacijskih procesih imajo mikrosomska jetra, ki presnavljajo telesu tuje snovi (ksenobiotike) hidrofobne narave in jih pretvarjajo v bolj hidrofilne spojine. Mikrosomalne oksidaze mešanega delovanja brez substratne specifičnosti oksidirajo hidrofobne ksenobiotike s sodelovanjem NADPH, kisika in citokroma P450. Inaktivacija hidrofilnih snovi se pojavi s sodelovanjem nemikrosomskih encimov različnih lokalizacij (jetra, prebavila, krvna plazma itd.).
Obstajata dve glavni vrsti preoblikovanja zdravil:
1. presnovna transformacija,
2. konjugacija.
Zdravilna snov
———————- —————————
| Metabolični | | Konjugacija: |
| preobrazba: | | - z glukuronsko kislino; |
| - oksidacija; | | - z žveplovo kislino; |
| - obnovitev ————- - z glutationom; |
| hidrolaza | | - metilacija; |
| | | - acetilacija |
———————- —————————

METABOLITI KOJUGATI
IZLUČANJE
Izločanje večine zdravilnih učinkovin poteka skozi ledvice in jetra (z žolčem v prebavila). Izjema so hlapne plinaste snovi, ki se uporabljajo za anestezijo - sproščajo jih predvsem pljuča.
Vodotopne hidrofilne spojine se izločajo skozi ledvice s filtracijo, reabsorpcijo, izločanjem v različnih kombinacijah. Jasno je, da proces, kot je reabsorpcija, znatno zmanjša izločanje zdravila iz telesa. Upoštevati je treba, da je proces reabsorpcije bistveno odvisen od polarnosti (ionizirana ali neionizirana oblika) snovi. Večja kot je polarnost, slabša je reabsorpcija snovi. Na primer, pri alkalni reakciji urina se šibke kisline ionizirajo in se zato manj reabsorbirajo in v večji meri izločijo. To so predvsem barbiturati in drugi hipnotiki, acetilsalicilna kislina itd. To okoliščino je pomembno upoštevati v primeru zastrupitve.
Če je zdravilo hidrofobno (lipofilno), ga v tej obliki ni mogoče izločiti skozi ledvice, saj se skoraj popolnoma reabsorbira. Takšna snov se izloči skozi ledvice šele po prehodu v hidrofilno obliko; ta proces poteka v jetrih z biotransformacijo te snovi.
Številna zdravila in produkti njihovega preoblikovanja se v znatnih količinah izločijo z žolčem v črevesje, od koder se delno izločijo z iztrebki, delno pa se ponovno absorbirajo v krvni obtok, spet vstopijo v jetra in se izločijo v črevesje (tj. imenovano enterohepatična recirkulacija). Poudariti je treba, da lahko uživanje vlaknin in drugih naravnih ali umetnih sorbentov v hrani ter pospeševanje gibljivosti prebavil bistveno pospeši izločanje teh zdravil.
Eden najpogostejših farmakokinetičnih parametrov je tako imenovana razpolovna doba (t1/2). To je čas, v katerem se vsebnost snovi v krvni plazmi zmanjša za 50%.
To zmanjšanje je posledica tako procesov biotransformacije kot tudi izločanja zdravil. Znanje (t1 / 2) omogoča pravilno odmerjanje snovi za vzdrževanje njene stabilne (terapevtske) koncentracije v krvni plazmi.

Kvalitativni vidiki farmakoterapije.
Vrste delovanja zdravila
Razlikovati med lokalnim in resorptivnim; neposredno in refleksno delovanje zdravil.
Delovanje snovi, ki se pojavi na mestu nanosa, se imenuje lokalno. Lokalno delujejo na primer ovojne snovi, številni zunanji anestetiki, različna mazila itd.
Delovanje snovi, ki se razvije po njeni absorpciji (resorpciji), imenujemo resorptivno.
Z lokalnim in resorptivnim delovanjem imajo zdravila lahko neposreden ali refleksni učinek. Neposreden vpliv se izvaja z neposrednim stikom s tkivom. organski cilj. Na primer, adrenalin neposredno vpliva na srce, povečuje moč in srčni utrip. Vendar pa lahko isti adrenalin, ki refleksno poveča ton vagusnega živca, čez nekaj časa povzroči bradikardijo. Refleksne snovi, kot so tako imenovani respiratorni analeptiki (cititon, lobelin), ki ob intravenski uporabi stimulirajo dihalni center podolgovate medule s stimulacijo receptorjev sino-karotidne cone.
Mehanizmi delovanja zdravila
Obstaja več glavnih vrst delovanja zdravila.
I. Delovanje na celične membrane:
a) učinek na receptorje (inzulin);
b) vpliv na ionsko prepustnost (neposredno ali preko encimskih sistemov - transportne ATPaze itd. - zaviralci kalcijevih kanalčkov, srčni glikozidi;
c) učinek na lipidne ali beljakovinske komponente membrane (zdravila za anestezijo).
II. Vpliv na znotrajcelični metabolizem:
a) vpliv na delovanje encimov (hormoni, salicilati, aminofilin itd.);
b) vpliv na sintezo beljakovin (antimetaboliti, hormoni). III. Delovanje na zunajcelične procese:
a) kršitev presnove mikroorganizmov (antibiotiki);
b) neposredna kemična interakcija (antacidi);
c) osmotski učinek snovi (odvajala, diuretiki) itd.
Podrobneje se osredotočimo na interakcijo zdravil z receptorji in njihov učinek na aktivnost encimov.
Receptorji se imenujejo aktivne skupine substratnih makromolekul (običajno membrane), s katerimi zdravilo deluje. Pogosteje bomo govorili o receptorjih za nevrotransmiterje in nevromodulatorje. Torej, na postsinaptični membrani in zunaj nje se lahko nahajajo različne vrste receptorjev. Glede na ime liganda (snov, ki sodeluje z receptorjem) razlikujejo: adreno-, holin-, dopaminske, histaminske, opiatne in druge receptorje. Najpogosteje so receptorji membranski lipoproteinski kompleksi. Število receptorjev na celični membrani ni konstantno, odvisno je od količine in trajanja delovanja liganda. Med količino liganda (agonista) in številom receptorjev na membrani obstaja obratno razmerje: s povečanjem količine ali trajanja uporabe sinaptično aktivne snovi se število receptorjev zanjo močno zmanjša. Kar vodi do zmanjšanja učinka zdravila. To je pojav, imenovan tahifilaksa. Nasprotno, s podaljšanim delovanjem antagonista (kot pri denervaciji) se število receptorjev poveča, kar vodi do povečanja učinka endogenih ligandov (na primer po dolgotrajni uporabi zaviralcev beta njihov umik povzroči povečanje občutljivosti miokarda na endogene kateholamine - razvije se tahikardija, v nekaterih primerih - aritmije itd.).
Afiniteto snovi (liganda) za receptor, ki vodi do tvorbe kompleksa ligand-receptor, označujemo z izrazom afiniteta. Sposobnost snovi, da pri interakciji z receptorjem povzroči en ali drugačen učinek, se imenuje notranja aktivnost.
Snovi, ki pri interakciji z receptorji povzročijo spremembe v njih, kar vodi do biološkega učinka, podobnega učinku naravnega mediatorja ali hormona, imenujemo agonisti. Imajo tudi notranjo aktivnost. Če agonist v interakciji z receptorjem povzroči največji učinek, se imenuje polni agonist. Za razliko od polnih agonistov delni agonisti pri interakciji z receptorji nimajo največjega učinka.
Snovi, ki pri interakciji z receptorji ne povzročijo ustreznega učinka, zmanjšajo ali odpravijo učinke agonistov, imenujemo antagonisti. Če se (vežejo) na iste receptorje kot agonisti, potem jih imenujemo kompetitivni antagonisti; če
- z drugimi deli makromolekule, ki niso povezani z receptorskim delom, potem so to nekonkurenčni antagonisti.
Če ima ista spojina hkrati lastnosti agonista in antagonista (tj. povzroči učinek, vendar odpravi delovanje drugega agonista), se imenuje agonist-antagonist.
Zdravilna snov lahko komunicira z receptorjem s pomočjo kovalentnih vezi, ionskih (elektrostatična interakcija), van der Waalsovih, hidrofobnih in vodikovih vezi.
Glede na moč vezi "snov-receptor" ločimo reverzibilno (tipično za večino primerov) in ireverzibilno (kovalentna vez) delovanje zdravilnih substanc.
Če snov deluje z eno vrsto receptorjev in ne vpliva na druge, se delovanje te snovi šteje za selektivno (selektivno) ali bolje rečeno prevladujoče, ker absolutne selektivnosti delovanja snovi praktično ni.
Interakcija tako naravnega liganda kot agonista z receptorjem povzroča različne učinke: 1) neposredno spremembo ionske prepustnosti membrane; 2) delovanje preko sistema tako imenovanih "sekundarnih glasnikov" - G-proteinov in cikličnih nukleotidov; 3) vpliv na transkripcijo DNK in sintezo beljakovin (Dale). Poleg tega lahko zdravilo medsebojno deluje s tako imenovanimi nespecifičnimi veznimi mesti: albuminom, tkivnimi glikozaminoglikani (GAG) itd. To so kraji, kjer se je zadeva izgubila.
Interakcija zdravila z encimi na več načinov
podobno kot njegova interakcija z receptorjem. Droge se lahko spremenijo
aktivnosti encimov, saj so lahko podobni naravni
substrat in z njim tekmovati za encim in to konkurenco
je lahko tudi reverzibilna in nepovratna. Možno je tudi
alosterična regulacija encimske aktivnosti.
Torej mehanizem delovanja zdravilne snovi z vidika kvalitativnih vidikov določa smer vpliva na določen proces. Vendar pa za vsako zdravilo obstajajo tudi kvantitativna merila, ki so zelo pomembna, saj odmerek snovi je treba skrbno izbrati, sicer zdravilo ne bo zagotovilo želenega učinka ali pa bo povzročilo zastrupitev.
Na področju tako imenovanih terapevtskih odmerkov obstaja določena sorazmerna odvisnost učinka od odmerka (t.i. od odmerka odvisen učinek snovi), vendar je narava krivulje odmerek-učinek posamezno za vsako zdravilo. Na splošno lahko rečemo, da se s povečanjem odmerka latenca zmanjša, resnost in trajanje učinka se poveča.
Hkrati s povečanjem odmerka zdravila opazimo tudi povečanje števila stranskih in toksičnih učinkov. Poleg tega nadaljnje povečanje odmerka zdravila (po doseganju največjega terapevtskega učinka) ne vodi do povečanja učinka, vendar se opazijo različne neželene reakcije. Za prakso je pomembno razmerje med odmerki zdravila, ki jih povzročajo terapevtski in toksični učinki. Zato je Paul Ehrlich uvedel koncept "terapevtskega indeksa", ki je enak razmerju:
največji tolerirani odmerek
največji terapevtski odmerek
Pravzaprav tak indeks pri bolnikih ni določen, pri živalih pa ga določa razmerje
LD50x100%,
ED50
kjer je LD50 odmerek, ki povzroči pogin 50 % živali;
ED50 je odmerek, ki povzroči želeni učinek pri 50 % živali.
Med odmerki, ki se uporabljajo v klinični praksi, so:
- enkratni odmerek;
- dnevni odmerek (pro die);
- povprečni terapevtski odmerek;
- najvišji terapevtski odmerek;
- tečajni odmerek.
Izračun odmerkov: poleg standardnih farmakopejskih se odmerek v nekaterih primerih izračuna na kg telesne mase ali telesne površine.
Ponovna uporaba zdravil
Pri ponavljajoči se uporabi zdravil lahko opazimo tako oslabitev kot okrepitev učinkov zdravilnih učinkovin.
I. Oslabitev učinka: a) zasvojenost (toleranca); b) tahifilaksa.
II Krepitev učinka - kumulacija a) funkcionalna (etilni alkohol), b) material (glikozidi)].
III. Posebna reakcija, ki se razvije ob ponavljajoči se uporabi zdravil, je odvisnost od zdravil (duševna in fizična), pri kateri se razvije »odtegnitveni sindrom«. Zlasti odtegnitveni sindrom je značilen za antihipertenzivne snovi, zaviralce beta, sredstva, ki zavirajo centralni živčni sistem; hormoni (HA).
Interakcija z zdravili
Praviloma med zdravljenjem bolniku predpišejo ne eno, ampak več zdravil. Pomembno je upoštevati načine medsebojnega medsebojnega delovanja zdravilnih snovi.
razlikovati:
I. Farmacevtske interakcije;
II. Farmakološke interakcije:
a) na podlagi medsebojnega delovanja na farmakokinetiko (absorpcija,
vezava, biotransformacija, indukcija encimov, izločanje);
b) na podlagi medsebojnega vpliva na farmakodinamiko;
c) temelji na kemični in fizični interakciji v notranjem okolju telesa.
Najpomembnejša farmakodinamična interakcija. Hkrati se razlikujejo naslednje vrste interakcij:
I. Sinergizem: seštevanje (aditivni učinek) - ko učinek iz
uporaba dveh zdravil je enaka vsoti učinkov dveh zdravil A in
B. Potenciranje: skupni učinek je večji od preproste vsote učinkov
pripravki A in B.
II. Antagonizem: kemični (protistrup); fiziološki (be-
ta-blokatorji - atropin; hipnotiki - kofein itd.).
Glavne vrste zdravljenja z zdravili:
- preventivna uporaba zdravil;
- Etiotropna terapija (AB, CA itd.);
- Patogenetsko zdravljenje (antihipertenzivi);
- Simptomatsko zdravljenje (analgetiki);
- Nadomestno zdravljenje (inzulin).
Glavni in stranski učinki zdravilnih učinkovin. Alergijske reakcije. Idiosinkrazija.
Toksični učinki
Glavni učinek zdravil je določen z namenom farmakoterapije, na primer predpisovanje analgetikov za lajšanje bolečin, levamisol kot imunomodulator ali kot anthelmintik itd. Poleg glavnega imajo skoraj vse snovi številne stranske učinke. Neželeni učinki (nealergijske narave) so posledica spektra farmakološkega delovanja določenega zdravila. Na primer, glavni učinek aspirina je antipiretični učinek, stranski učinek pa zmanjšanje strjevanja krvi. Oba učinka sta posledica zmanjšanja presnove arahidonske kisline.
Obstajajo primarni in sekundarni stranski učinki zdravil. Primarni nastane kot neposredna posledica delovanja tega zdravila na kateri koli substrat ali organ: na primer pri uporabi zdravila atropin za zmanjšanje izločanja želodca, suha usta, tahikardija itd. Sekundarni - se nanaša na posredne neželene učinke - na primer, disbiozo in kandidozo z antibiotično terapijo. Neželeni učinki so zelo raznoliki in vključujejo zaviranje hematopoeze, poškodbe jeter, ledvic, sluha itd. Pri dolgotrajni uporabi različnih zdravil se pojavijo sekundarne bolezni (steroidna sladkorna bolezen, imunske pomanjkljivosti, aplastične anemije itd.).
Negativni učinki farmakoloških zdravil vključujejo alergijske reakcije različne resnosti. Treba je poudariti, da pojav alergijske reakcije ni odvisna od odmerka zdravila, lahko se pojavijo tudi med kožnim testom. Najbolj nevaren je anafilaktični šok, ki se pojavi pri uporabi penicilina in drugih zdravil.
Idiosinkrazija - atipična, pogosto genetsko določena, povezana s specifično encimopatijo, reakcijo posameznika na zdravilo. Na primer, pri posameznikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze lahko uporaba sulfonamidov povzroči hemolitično krizo.
Vse te reakcije se pojavljajo predvsem pri uporabi srednjih terapevtskih odmerkov. Pri uporabi največjih terapevtskih odmerkov ali prevelikega odmerjanja se pojavijo toksični učinki - poškodbe slušnega živca, aritmije, depresija dihalnega centra, hipoglikemija itd. Toksične učinke lahko opazimo tudi pri uporabi običajnih odmerkov pri bolnikih s poškodbami glavnih izločilnih sistemov (jetra, ledvice) ali tako imenovanih "počasnih acetilatorjev".
Poleg somatskih toksičnih učinkov obstajajo toksični učinki na zarodek in plod – embrio- in fetotoksičnost. Čeprav je večina zdravil testirana na fetotoksičnost zarodka, pa pri ljudeh med nosečnostjo ta zdravila seveda niso bila testirana, zato je med nosečnostjo (zlasti v prvih treh mesecih) bolje, da se vzdržite uporabe drugih zdravil, razen tisti, ki so predpisani iz zdravstvenih razlogov.
Osnovna načela zdravljenja akutne zastrupitve z zdravili
I. Zakasnjena absorpcija zdravila v kri
- bruhanje, izpiranje želodca, aktivno oglje;
- sorbenti;
- odvajala;
- podvezek na udu.
II. Odstranitev strupene snovi iz telesa
- prisilna diureza;
- peritonealna dializa, hemodializa, plazmafereza;
- hemosorpcija itd .;
- nadomestek krvi.
III. Nevtralizacija absorbirane zdravilne (strupene) snovi
- protistrupi;
- farmakološki (fiziološki antagonisti).
IY. Patogenetsko in simptomatsko zdravljenje akutne zastrupitve Nadzor nad delovanjem vitalnih organov in indikatorji homeostaze
- centralni živčni sistem;
- dihanje;
- srčno-žilnega sistema;
- ledvice;
- homeostaza: kislinsko-bazno stanje, ionsko in vodno ravnovesje, glukoza itd.
Eden najpomembnejših ukrepov je preprečevanje akutnih zastrupitev (zlasti pri otrocih). Zdravila hranite izven dosega otrok.