Лечение хр гломерулонефрита показания для преднизолона. Методы лечения хронического гломерулонефрита у взрослых. Многокомпонентные схемы лечения

Патогенетическое лечение хронического гломерулонефрита оказывает влияние на основной механизм развития заболевания - аутоиммунный воспалительный процесс и способно, таким образом, значительно повлиять на течение и прогноз ХГН.

Н. А. Мухин и И. Е. Тареева (1991), учитывая серьезность современной патогенетической терапии нефрита, возможность различных ее осложнений, рекомендуют перед началом лечения:

1. оценить тяжесть поражения почек и степень активности процесса;
2. обосновать диагноз обострения хронического нефрита;
3. оценить результаты предшествующего лечения;
4. решить деонтологические проблемы, связанные с полом и возрастом;
5. при возможности выполнения пункционной биопсии почек уточнить морфологический вариант гломерулонефрита.

Механизм действия средств патогенетической терапии изложен в гл. “Лечение острого гломерулонефрита”. Следует еще раз напомнить, что патогенетическое лечение оказывает влияние на повреждение базальной мембраны и мезангия иммунными комплексами и антителами; на выделение медиаторов воспаления и активность кининовой системы; на изменения внутрисосудистой коагуляции; на функцию фагоцитоза.

4.1. Лечение глюкокортикоидамн

Показаниями для глюкокортикоидной терапии являются:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита длительностью не более 2 лет; при этом лучшие результаты наблюдаются при редких рецидивах нефротического синдрома, худшие - при непрерывно персистирующей активности нефрита;
• латентная форма хронического гломерулонефрита (форма с изолированным мочевым синдромом) длительностью не более 2 лет в стадии обострения с выраженной протеинурией и тенденцией к развитию нефротического синдрома.

Глюкокортикоиды наиболее эффективны при следующих морфологических вариантах хронического гломерулонефрита: “минимальные” изменения, мембранозный гломерулонефрит, мезан-гиопролиферативный и мезангиомембранозный гломерулонефрит. Они также более эффективны при гиповолемическом варианте нефротического синдрома с высокой активностью ренина плазмы (И. Е. Тареева, 1995). Глюкокортикоиды не эффективны при мезангиокапиллярном, пролиферативно-фибропластическом гломерулонефрите и фокально-сегментарном гломерулосклерозе и дают небольшой эффект при пролиферативно-мембранозном гломерулонефрите.

Н. А. Мухин и И. Е. Тареева (1991) считают, что оптимальным является назначение преднизолона в дозе 1 мг/кг ежедневно в течение 2 месяцев с постепенным медленным снижением дозы и переходом на поддерживающую терапию.

Согласно данным М. Я. Ратнер и Л. С. Бирюковой (1992), суточная доза преднизолона составляет 60-80 мг, курс лечения длится от 4-8 недель до 3-6 месяцев. Начинают лечение с 10-20 мг в сутки, затем в течение 4-6 дней дозу увеличивают до оптимальной суточной. В такой дозе лечение продолжается 3-4 недели, после чего препарат постепенно отменяют, уменьшая его дозу на 1 / 2 -1таблетку (2.5-5 мг) каждые 2-3 дня. Курс лечения при необходимости повторяют через 3-6-12 месяцев. Дозы преднизолона менее 50 мг в сутки малоэффективны.

При высокой активности хронического гломерулонефрита, резко выраженных явлениях нефротического синдрома, быстро прогрессирующем течении показана пульс-терапия метилпреднизолоном (метипредом, солумедролом) - ежедневно внутривенно капельно вводится 1000 мг препарата в течение 3 дней с последующим переходом на дозу преднизолона, которую больной получал до пульс-терапии.

При лечении глюкокортикоидами следует помнить и вовремя диагностировать побочные действия препаратов (см. гл. “Лечение бронхиальной астмы”).

Глюкокортикоиды противопоказаны при гипертонической и смешанной формах хронического гломерулонефрита, при хроническом нефрите в стадии ХПН.

4.2. Лечение цитостатиками

Показания для лечения цитостатиками:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита при отсутствии эффекта от лечения глюкокортикондами, а также при развитии побочных явлений глюкокортикоидной терапии или при развитии глюкокортикоидной зависимости; добавление в этих случаях к преднизолону цитостатиков позволяет снизить дозу преднизолона и, следовательно, уменьшить выраженность его побочный явлений и преднизолонозависимость;
• смешанная форма хронического гломерулонефрита (сочетание нефротического синдрома и выраженной артериальной гипертензии).

Цитостатики эффективны при тех же морфологических вариантах, что и преднизолон, и кроме того, при мезангиокапиллярном варианте, при котором от преднизолона эффекта нет.

Т. Н. Краснова и Е. М. Шилов (1993) отметили положительный результат лечения цитостатикамн при фокально-сегментарном гломерулонефрите (гломерулосклероз начинается исключительно в юкстамедуллярных нефронах, в процесс вовлекаются отдельные клубочки - фокальные изменения, в них склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка - сегментарные изменения) у 66% больных. Положительные результаты получены даже при фибропластическом гломерулонефрите.

Применяются следующие цитостатики: антиметаболиты (имуран, азатиоприн, 6-меркаптопурин), алкилирующие агенты (хлорбутин, лейке ран, циклофосфамид), циклоспорин (сандиммун).

Азатиоприн (имуран ) и меркаптопурин назначают по 2-3 мг на 1 кг массы больного (150-200 мг в сутки), циклофосфамид - по 1.5-2 мг/кг (100-150 мг в сутки), лейкеран - по 0.2 мг/кг в течение 4-8-10 недель. В дальнейшем рекомендуется поддерживающая терапия в суточной дозе, равной 1 / 2 или Уз этой дозы, на протяжении 6-12 месяцев.

При лечении цитостатикамн возможны тяжелые осложнения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, геморрагический цистит, азооспермия.

Для уменьшения побочных явлений цитостатики рекомендуется назначать в сочетании с преднизолоном (20-30 мг в сутки) и со средствами, усиливающими лейкопоэз (нуклеиновокислый натрий, лейкоген, пентоксил).

М. Я. Ратнер (1978, 1980) рекомендует следующие дозы цитостатиков при комбинированной терапии с преднизолоном: 30 мг преднизолона + 0.15-0.2 мг/кг хлорбутина или 30 мг преднизолона + 1.0-2.5 мг/кг азатиоприна или 30 мг преднизолона + 1.5-2.5 мг/кг циклофосфамида.

Сочетанное применение умеренных доз преднизолона с цитостатиками по эффективности не уступает массивной кортикостероидной терапии и имеет преимущества по сравнению с последней: меньше выражены побочные действия препаратов, ремиссии более стойкие, рецидивы возникают реже, наблюдаются лучшие результаты ближайших исходов хронического гломерулонефрита.

В последние годы для лечения наиболее тяжелого и быстро прогрессирующего нефротического варианта гломерулонефрита применяется пульс-терапия сверхвысокими дозами циклофосфамида. Препарат вводится внутривенно капельно по 10-20 мг/кг 1 раз в 4 недели.

В 1994 г Т. Н. Краснова, Е. М. Шилов, И. Е. Тареева опубликовали результаты лечения этим методом 44 больных нефротической формой хронического гломерулонефрита. Пульс-терапия циклофосфамидом была эффективна у 59% больных, в том числе у половины пациентов, резистентных к традиционным методам лечения. 89% больных хорошо перенесли лечение. Хороший отдаленный результат наблюдается у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Хороший эффект получен при мембранозном, мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном нефрите, менее выражен эффект при фокально-сегментарном гломерулярном склерозе и фибропластическом гломерулонефрите. Для достижения положительного терапевтического эффекта необходимо длительное лечение (не менее 6 г циклофосфамида в течение 6 месяцев и более). Недостаточное по продолжительности лечение резко ухудшает прогноз, особенно у больных с повышенным уровнем креатинина.

С. Ponticelli (1984) предложил следующую схему приема глюкокортикоидов и цитостатиков (в чередовании). В течение первых трех дней первого месяца лечения внутривенно вводится метил-преднизолон по 1 г, в последующие 27 дней метилпреднизолон применяется внутрь в суточной дозе 0.4 мг/кг, т.е. 28 мг при массе тела 70 кг; второй месяц больной принимает только хлорамбуцил (лейкеран) в дозе 0.2 мг/кг, т.е. 14 мг препарата при массе тела 70 кг.

И. Е. Тареева (1995) предлагает использовать следующую сочетанную схему пульс-терапии: в первый день внутривенно капельно вводится 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона, в течение двух последующих дней - только метилпреднизолон.

В последние годы для лечения нефротического варианта хронического гломерулонефрита стали применять иммунодепрессант циклоспорин (сандиммун). Препарат снижает продукцию интерлейкина-2 и других цитокинов активированными Т-лимфоцитами. Назначается циклоспорин в дозе 5-7 мг/кг в сутки (D. Faulds, 1993). Препарат более эффективен при нефротическом синдроме с минимальным типом морфологических изменений, чем при фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозном нефрите. При почечной недостаточности лечение циклоспорином не рекомендуется.

Циклоспорин рассматривается как препарат второго ряда и назначается при рефрактерности заболевания к остальным методам лечения. Циклоспорин дает ряд побочных эффектов (гипертрихоз, гиперплазия, повышение уровня креатинина в крови), для предупреждения которых рекомендуется мониторинг уровня препарата в крови.

4.3. Лечение антикоагулянтами н антиагрегантами

Гепарин уменьшает внутрисосудистую гемокоагуляцию, агрегацию тромбоцитов, обладает противовоспалительным, антидепрессантным и диуретическим действием, способен понижать АД. Показания к назначению гепарина:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита (при клубочковой фильтрации не менее 35 мл/мин) при отсутствии эффекта от лечения глюкокортикоидами и цитостатиками;
• хронический гломерулонефрит с выраженными отеками, умеренной артериальной гипертензией (АД не выше 160/90 мм рт. ст.), а также при начинающейся почечной недостаточности;
• наклонность к тромбозам при хроническом гломерулонефрите.

Гепарин вводится под кожу живота по 5000-10,000 ЕД 4 раза в день в течение 6-8 недель с последующим постепенным снижением дозы и отменой препарата. Лечение гепарином проводится под контролем времени свертывания крови (не следует стремиться к увеличению его более чем в 2 раза по сравнению с исходной величиной).

После лечения гепарином можно использовать антикоагулянты непрямого действия (фенилин, пелентан и др.) в дозе, поддерживающей протромбиновый индекс на уровне 50-60% в течение 1-2 месяцев. Гораздо чаще используются антиагреганты, наиболее часто курантил в суточной дозе 225-400 мг (возможно повышение суточной дозы до 600-800 мг), длительность курса - 8-12 месяцев и более. Курантил можно назначать практически при всех формах хронического гломерулонефрита, кроме гематурической.

Противопоказаниями к назначению антикоагулянтов и антиагрегантов являются геморрагические диатезы, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Гепарин противопоказан при клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин.

4.4. НПВС

НПВС ингибируют почечную циклооксигеназу и уменьшают синтез про воспалительных простагландинов, снижают обеспечение воспалительного очага энергией, обладают мягким иммунодепрессантным эффектом, уменьшают агрегацию тромбоцитов и отложение фибрина в клубочковых капиллярах, снижают проницаемость базальной мембраны, что значительно уменьшает протеинурию.

Наряду с указанными положительными эффектами НПВС снижают клубочковую фильтрацию, почечный плазмоток, уменьшают экскрецию натрия с мочой и повышают АД (М. Я. Ратнер, 1978; С. И. Рябов, 1980). В связи с этим показания к лечению НПВС при нефритах значительно сузились.

НПВС эффективны при минимальных и пролиферативных изменениях в почечных клубочках, протекающих с умеренно выраженным нефротическим синдромом.

Показания к назначению НПВС при ХГН:

• латентная форма хронического гломерулонефрита с протеинурией от 0.3 до 0.5 г в сутки с умеренной эритроцитурией при сохраненной функции почек и нормальном АД;
• нефротическая форма хронического гломерулонефрита, умеренно выраженная (содержание общего белка в крови не менее 55 г/л, альбуминов не менее 30 г/л), когда в течение короткого времени желательно снизить протеинурию или невозможно провести лечение глюкокортикоидами и цитостати-ками; при этом не должно быть больших отеков.

Индометацин вначале назначается в суточной дозе 50 мг (1 таблетка по 0.025 г 2 раза в день после еды), затем каждые 4 дня доза увеличивается на 25 мг в сутки и доводится до 150 мг в сутки. При снижении клубочковой фильтрации до величины меньше 40 мл в минуту и повышении содержания в крови креатинина индометацин немедленно отменяют. Индометацин желательно запивать молоком для уменьшения явлений повреждения слизистой оболочки желудка.

Вместо индометацина можно применять бруфен (ибупрофен), он меньше раздражает желудок. Начальная доза бруфена составляет 400 мг в сутки (1 таблетка по 0.2 г 2 раза в день), затем доза увеличивается на 200 мг 1 раз в 4 дня и доводится до 1200 мг в сутки.

Лечение индометацином или бруфеном в максимальных дозах проводят в течение 3-6 недель, затем, если протеинурия снижается более чем в 10 раз по сравнению с исходной, дозу препарата снижают (отменяют 1 таблетку каждые 3-6 дней), доведя до 1-2 таблеток в день. Если на этой дозе протеинурия не возрастает, то ее можно принимать несколько месяцев. Если через 4-6 месяцев от момента достижения минимальной дозы протеинурия не увеличивается, то препарат принимают через день.

НПВС часто вызывают побочные эффекты: развитие эрозивного гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии (см. гл. “Лечение ревматоидного артрита”).

При появлении этих осложнений лечение прекращается. При лечении НПВС необходимо контролировать АД, уровень креатинина в крови, величину протеинурии, клубочковую фильтрацию. НПВС противопоказаны больным ХГН с выраженным отечным синдромом, артериальной гипертензией, почечной недостаточностью.

4.5. Лечение аминохинолиновыми соединениями

Препараты 4-аминохинолинового ряда (резохин, делагил, хлорохин, плаквенил) оказывают умеренное иммунодепрессантное действие, стабилизируют лизосомальные мембраны, уменьшают выход из лизосом протеолитических ферментов, ингибируют синтез провоспалительных простагландинов, уменьшают агрегацию тромбоцитов.

Показанием к назначению аминохинолиновых соединений является хронический гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом.

Обычно назначают делагил в таблетках по 0.25 г или плаквенил в таблетках по 0.2 г по 1 таблетке 1 раз в день длительно (8-12 месяцев и более). В ходе лечения необходимо контролировать анализ крови (возможна лейкопения), исследовать преломляющие среды глаза щелевой лампой и состояние сетчатки офтальмоскопией (возможна ее дегенерация).

4.6. Пассивная иммунотерапия анти-HLA-антителами

Пассивная иммунотерапия анти-НLA-антителами также оказывает иммунодепрессантное действие, при этом уменьшаются количество В-лимфоцитов и продукция противопочечных аутоантител, значительно увеличивается диурез, снижается протеинурия, проявляется также иммунорегулирующий эффект.

Показаниями к пассивной иммунотерапии анти-НLA-антителами являются нефротическая форма хронического гломерулонефрита и нефротический синдром другого гене за. В качестве лечебного препарата, содержащего анти-НLA-антитела, используется сыворотка, полученная от женщин, сенсибилизация которых к HLA-антигенам явилась результатом предшествующих беременностей, несовместимых по системе HLA. Курс лечения состоит из 2-4 внутривенных введений плазмы, каждое объемом не более 225 мл.

4.7. Эфферентная терапия

При тяжелых обострениях хронического гломерулонефрита, высокой активности воспалительного процесса применяются методы эфферентной терапии: плазмаферез и гемосорбция.

Плазмаферез проводят 1-2 раза в неделю с изъятием за один сеанс 1 1 / 2 -2 л плазмы. Плазмаферез способствует значительному снижению содержания иммунных комплексов, иммуноглобулинов, медиаторов воспаления. Противопоказаниями к плазмаферезу являются сердечно-сосудистая недостаточность, анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.

Гемосорбция способствует дезинтоксикации организма и в определенной степени вызывает иммунодепрессантный эффект. Проводится 1-2 раза в неделю.

4.8. Комбинированная терапия

При тяжелых формах ХГН (мембранозный, пролиферативномембранозный), резистентных к лечению вышеизложенными методами, упорном нефротическом синдроме, быстропрогрессирующем гломерулонефрите рекомендуется четырехкомпонентная комбинированная терапия, состоящая из цитостатика, антикоагулянта, антиагреганта и преднизолона. Эта терапия особенно эффективна при нефротически-гипертонической форме ХГН: положительный эффект наблюдается у 50% больных.

• цитостатики (имуран или циклофосфамид) - 2-3 мг/кг в сутки;
• преднизолон - 20-40 мг в сутки; в последнее время рекомендуется включение больших доз преднизолона - 60-100 мг в сутки в течение 6-8 недель с последующим снижением дозы;
• гепарин - 20,000 ЕД в сутки;
• курантил - 400-600 мг в сутки.

Лечение в названных оптимальных дозах продолжается в течение 6-8 недель с последующим постепенным снижением доз компонентов схемы. Вместо циклофосфамида можно включить лейкеран в дозе 0.2 мг/кг в сутки.

Метод комбинированной терапии способствует значительному улучшению при мезангиопролиферативном гломерулонефрите, а также при фибропластических изменениях в клубочках. Этот метод эффективен при нефротической и смешанной формах и неэффективен при гипертонической.

Страница 7 из 7

Задачи лечения хронического гломерулонефрита
-добиться обратного развития поражений почек с восстановлением их функции
-остановить прогрессирование нефрита
-замедлить темп нарастания почечной недостаточности
Режим Все больные с острым гломерулонефритом или обострением хронического гломерулонефрита должны быть госпитализированы в нефрологическое или терапевтическое отделение. Назначается постельный режим, затем полупостельный в течении 1-3 недели, при исчезновении отеков и нормализации артериальной гипертензии- расширение режима. При пребывании в постели равномерно согревается все тело, расширяются кожные и подкожные артерии, рефлекторно расширяются почечные сосуды. Это способствует повышению клубочковой фильтрации, увеличению диуреза, схождения отеков, уменьшению гиперволемии, исчезновению явлений сердечной недостаточности.
Диета Является одним из важнейших элементов комплексной терапии ОГ и ХГ. Используется диета №7 по М.И.Певзнеру с вариацией 7а, 7б.
Основным принципом диетотерапии при остром гломерулонефрите является ограничение поваренной соли (главным образом, натрия) и жидкости при достаточном калораже и содержании витаминов.
При наличии отеков, особенно в период их нарастания, содержание поваренной соли в пище ограничивается до 1-2г\сут. Объем получаемой жидкости рассчитывается с учетом диуреза за предыдущий день с учетом диурезаза предыдуший день + 300мл. Целесообразна любая без натриевая диета, например рисовая, фруктово-рисовая, фруктово-овощная, картофельная, богатая ионами кальция, калия и бедная натрием. В ней соотношение калия и натрия составляет примерно 20:1. Такая диета обладает диуретическим действием и гипотензивными свойствами, способствует схождению отеков и устранению сердечной недостаточности, понижает возбудимость центральной нервной системы. Малосоленая диета рекомендуется в течение 2-3 месяцев и более.
В начальный период заболевания необходимо ограничивать в суточном рационе питания белки животного происхождения (1 г на 1 кг массы тела больного), а в тяжелых случаях 0,5-0,6 г на 1 кг массы тела.
Для покрытия необходимого количества калорий в пищевой рацион дополнительно включают углеводы и жиры за счет добавления сливочного и (или) растительного масла.
Исключают острые приправы, мясные, рыбные и овощные бульоны, крепкий чай, кофе, консервы.
Запрет на употредления алкоголя, табака.
В период выздоровления, после исчезновения вне почечных признаков заболевания и уменьшения мочевого синдрома, рекомендуется полноценное питание, без ограничения жидкости, но с ограничением на длительный срок (иногда до года) поваренной соли (до 6-8 г в сутки).
При хроническом гломерулонефрите диетотерапия рассчитана на длительный срок, поэтому при назначении ее необходимо учитывать клиническую форму заболевания, его течение (ремиссия или обострение), стадию (компенсированная или с явлениями ХПН).
У больных с латентной и гематурической формах (с изолированным мочевым синдромом) ограничения в диете должны быть минимальными. Питание должно соответствовать физиологическим потребностям организма с содержанием в суточном рационе белка в среднем 1 г на 1 кг массы тела при незначительном ограничении поваренной соли (до 6-8 г в сутки) и без существенного ограничения жидкости. В пищевой рационе обходимо включать продукты растительного происхождения, богатые витаминами С, Р (лимон, настой шиповника, черная смородина и др.), укрепляющие сосудистую стенку и уменьшающие ее проницаемость.
У больных с гипертонической формой ХГН при том же содержании белка в суточном рационе требуется более строгое ограничение поваренной соли и жидкости.
При всех клинических формах ХГН, особенно при гипертонической, предпочтительна молочно-растительная диета. В случае упорной и стойкой гипертензии рекомендуется периодически проводить разгрузочные дни (фруктово-рисовые, картофельные, овощные и др.). Такая диета, бедная натрия хлоридом и богатая калием, способствует снижению артериального давления и повышает эффективность гипотензивных средств.
При нефротической и смешанной формах ХГН требуется весьма строгое и длительное ограничения поваренной соли (3-4 г в сутки с учетом содержания ее в продуктах питания) и жидкости. Надо иметь в виду, что солью богаты хлеб (в белом хлебе - 0,6 %, в черном - 0,75 % натрия хлорида) и масло. Для таких больных выпекают специальный «почечный хлеб», т. е. без добавления соли, а масло многократно промывают либо вымачивают в воде.
Однако следует иметь в виду, что длительное и строгое ограничение поваренной соли чревато опасностью развития таких тяжелых побочных явлений, как хлорипривная азотемия. Поэтому при упорных и стойких отеках рекомендуется проводить так называемые «зигзаги», т. е. периодически то увеличивать (при уменьшении отеков), то снова строго ограничивать количество соли в пищевом рационе.
Наряду с ограничением натрия хлорида необходимо соблюдать и ограничение жидкости. Количество ее в течение суток, учитывая жидкие блюда, не должно превышать 600-800 мл и зависит от объема суточного диуреза и динамики отечного синдрома.
Схождению или уменьшению отеков способствуют разгрузочные яблочные или яблочно-картофельные дни (1-2 раза в неделю). Мочегонное действие оказывают арбуз, тыква, дыня, виноград, бананы.

Этиологическое лечение : при доказанной стрептококковой инфекции (высокие титры противострептококковох антител, положительные смывы носоглотки на стрептококк, четкая связь с перенесенной ангиной, скарлатиной, рожистым воспалением) следует провести лечение пенницилином в течении 7- 10 дней.
При аллергии на b- лактамные антибиотики назначают препараты из группы макролидов азитромицин, эритромицин, рокситромицин.
Патогенетическое лечение при гломерулонефрит направлено на иммунные процессы, воспаление, внутрисосудистую коагуляцию, гипертензию
1. Лечение гипертензии.
Подбор антигипертензивных средств в нефрологической практике базируется на основании следующих принципов: -воздействие на механизмы развития АГ
-использование препаратов не снижающих кровоток
- снижение внутри клубочковой гипертензии.
К препаратам выбора относятся ингибиторы АПФ и антагонисты кальция(негидропиридинового ряда(верапамил, дилтиазем, амлодипин)
Ингибиторы АПФ(по мимо антигипертензивного эффекта и в отличие от других антигипертензивных препаратов оказывают нефропротективнре действие, так как снижая клубочковую гиперфильтрацию и протеинирию замедляют темпы прогрессирования ХПН и наступление терминальног оисхода(эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл).
2.При отекам и левожелудочковой недостаточности мочегонные препараты не оказывающие нефротоксическое действие гипотиазид в средней дозе 50 – 100мг, фуросемид 40 -80 мг, верошпирон 75 – 200мгв день. Мочегонные назначаются короткими курсами 2- 5 дней, при необходимости для достижение мочегонного эффекта используют комбинацию препаратов.
Иммунносупрессмная терапия
Самый правильный подход – ориентироваться на морфологическую картину (оценка формы нефрита, его активность и выраженности склероза), но это не всегда возможено в реальной клинической практике. В связи с этим в ряде ситуации приходится ориентировать на клиническую картину и клинические признаки активности процесса.
Общие положения которыми следует руководствоваться
иммуносупрессивная терапия показана:
- при высокой активности ГН, прежде всего с нефротическим синдромом без гипертонии и признаков почечной недостаточности,
- при впервые возникшем нефротическом синдроме, особенно без гематурии и гипертонии – всегда показано лечение глюкокортикостероидами
- При прогрессирующих формах нефрита (с быстро нарастанием уровня креатинина, обусловленного активностью гломерулонефрита) обязательно назначение иммунодепрессантов – больших доз ГКС и цитостатиков внутрь или в виде пульсов
Показания для назначения глюкокортикоидов при остром гломерулонефрите:
1. Нефротическая форма острого гломерулонефрита без выраженной артериальной гипертензии
2. Затянувшееся течение острого гломерулонефрита (при длительной, значительной протеинурии более 1 месяца) при отсутствии артериальной гипертензии и явлений сердечной недостаточности
3. ОПН при остром гломерулонефрите

Глюкокортикоиды
Глюкокортикостероиды показаны при выраженной активности почечного процесса: (морфологические варианты – мезангио-пролиферитивный ГН и ГН с минимальными изменения клубочков мембранозный нефриты). Лечение менее перспективно при ФСГС, мезангио-капилярном и диффузном фибропластическом ГН.
Глюкокортикоиды тормозят прогрессирование гломерулонефрита за счет противовоспалительного и иммуннодепресантного действия. Они стабилизируют лизосомальные мембраны, ингибируют выход протеолитических ферментов из лизосом, уменьшают продукцию интерлейкинов. Под влиянием глюкокортикоидной терапии увеличивается диурез исчезают отеки уменьшается или полностью исчезает мочевой осадок, особенно протеинурия, улучшается белковый состав сыворотки крови.
Режимы применения ГКС.
1. Ежедневный прием высоких и умеренно высоких доз ГКС (преднизолона) внутрь
2 Внутривенное введение сверх высоких доз (так называемых пульсов) ГКС (метилпреднизолона или преднизолона.)
Ежедневный прием высоких доз преднизолона внутрь. В зависимости от тяжести ГН принимают 1 – 2 мг\кг в день в течение 1-2 месяцев. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.
Пульс терапия метилпреднизолоном используется для быстрого достижения очень высоких концентраций ГКС в плазме. Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течении 20-40 мин 0,5 – 1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, менее эффективного в этой ситуации). Которое, повторяются еще 2 раза в последующие дни для достижения общий дозы 3-4 г препарата.
Поддерживающая терапия. После проведения курса лечения высокими дозами дозу снижают до поддерживающий (10-20) сроки поддерживающей терапии определяются эмпирически. Обычно это 2 мес иногда требуется более длительная поддерживающая терапия. даже в течении нескольких лет.
Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии:
Острые – эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе.
Хронические – ожирение, миопатии, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне оппортунистические инфекции. Первые исчезают после отмены ГКТ – терапии, вторые могут сохранятся в течении длительного времени.
Цитостатики
Из цитостатических препаратов используются циклофосфамид, хлорбутин, азотиаприн. Наиболее важным аспектом действия цитостатиков является подавление аутоиммунного воспаления.
Показания : при активных формах гломерулонефрита с высоким риском прогрессировании почечной недостаточности, а так же при наличии противопоказаний для назначения глюкокортикоидов, неэффективности или появления побочных действий при их применении.
Обычная доза циклофосфамида составляет 2 - 2,5 мг\кг в день. Цель терапии – снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл\мкл. Содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл\мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно проверять число лейкоцитов в периферической крови по меньшей мере через день, чтобы при снижении числа лейкоцитов до нижнего допустимого уровня доза препарата должна быть уменьшена или отменена.
С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать 1 раз в две недели. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофасфамидом назначают и преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.
Внутривенная пульс-терапия циклофосфамидом считается более эффективной и в тоже время имеет меньше побочных эффектов. Применяют дозы 0.5- 2,0 г\м2 поверхности тела. Пульсы используют каждые три месяца. Продолжительность лечения 2 года. Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 месяцев, при наличии признаков улучшения продолжить лечение ёще в течении 3 мес. Для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон (зофран) 4 – 8 мг 3-4 раза каждые 4 часа.

Хлорбутин назначают в дозе 0,1 – 0.2 мг\кг в день. Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и более обратима
Азотиаприн принимают в дозе 1 -3 мг\кг в день, причем дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000кл\мкл. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление и вызывает меньше тяжелых осложнений.
Селективные иммунодепрессанты
Цилоспорин А может быть альтернативным методом лечения больных с ГН с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов нефротическим синдромом.
Механизм действия - ингибитор транскрипции ДНК. Применяется в трансплантологии с целью предотвращения кризов отторжения в раннем пост трансплантационном периоде, а с начало 80х годов - при аутоиммунных заболеваниях в том числе и при НС, фсгс, мембранозном ГН. Главными побочными явлениями циклоспорина А являются нефротоксичность и артериальная гипертензия. Начальная доза циклоспорина А составляет 3-5 мг\кг. В дальнейшем доза зависит от переносимости, наличия побочных эффектов и концентрации в сыворотки крови, которую следует проверять регулярно.
За последнее десятилетие значительно расширились возможности не иммунного воздействия на прогрессирование ГН в соответствие с новыми представлениями о не иммунных механизмах прогрессирование гломерулонефрита.
Антикоагулянты
Гепарин в нефрологической практике стали использовать в конце 60 –х годов. Препарат подавляет процессы внутрисосудистой и внутригломерулярной коагуляции. Он оказывает противовоспалительное, диуретическое и натрийуритическое действие, обладает слабым гипотензивным эффектом.
Нефракционированный гепарин назначают в дозе 15 000 - 40 000 ЕД\сут в редких случаях больше. Суточную дозу обычно делят на три четыре введения. Д оза считается адекватной если спустя 4 -5 ч после введения время свертывания увеличивается в 2 – 3 раза по сравнению с исходным, а активированное частичное время в 2 раза. Обычный курс гепарина составляет 6 -8 нед; при необходимости может быть продлен до 3-4 мес. гепарин следует отменить медленно в течение 6 -8 дней., во избежание гиперкоагуляции « рикошетное действие».
После окончание приема рекомендован прием антикоагулянтов непрямого действия (фенилин).
Высокий риск геморрагических осложнений, необходимость строгого лабораторного контроля за терапией способствовали снижению интереса к гепарину в нефрологической практике. Однако, последнее десятилетие были синтезированы гепарины низкой молекулярной массы (фраксипарин) , использование которых значительно удобнее. При лечении НМГ требуется меньше инъекций. Облегчен лабораторный контроль за терапией.
Показания к назначению гепарина при остром гломерулонефрит:

• нефротическая форма заболевания. В развитие этой формы острого гломерулонефрита большую роль играет внутрисосудистая коагуляция с отложением фибрина в почечных клубочках;
• развитие острой почечной недостаточности при остром гломерулонефрит
• ДВС синдром в гиперкоагуляционной фазе.

Антиагреганты
Дипиридамол основанием его применением является антиагрегантное, антитромбоцитарное действие. Дипиридамол способствует повышению цАМФ в тромбоцитах, препятствующего их адгезии и агрегации, а также стимулирует выработку сосудистой стенки простациклина – мощного антиагреганта и вазодилататора. Доказана способность дипиридамола снижать протеинуриую и гематурию. Его применяют при ХГ в сочетании я с другими препаратами, например гепарином, иммунодепрессантами. В нефрологической практике дипиридамол показан в больших дозах 225 -400 мг и даже 600мг в сутки. Из-за головных болей лечение лучше начинать с небольшой дозы, постепенно её увеличивая.
Гиполипидемическая терапия ). Эффект гиполипидемических веществ(симвастатин) связан со снижением уровня липидов в крови. Уменьшением отложение липидов в ткани почек с последующим уменьшением пролиферации мезангиальных клеток. Нефропротективное действие гиполипидемической терапия особенно четко проявляется при гиперхолестеринемии. Необходим длительный прием препаратов.

Монотерапия ХГН используется не часто. Как правило прибегают к 2-х, 3-х, 4-х компонентной терапии.
4-компонентная схема:
цитостатики (циклофосфамид) -2-3мг\сутки + преднизолон 20- 40 мг в сутки, + гепарин 20 000 ЕД в сутки + курантил 400 – 600 мг в сутки.
Лечение в названных оптимальных дозах продолжается в течении 6 – 8 недель с последующим снижением доз компонентов схемы. Вместо циклофосфамида можно включить лейкеран в дозе 0.2 мг\кг в сутки.
Глюкокортикоиды в сочетании с цитостатиками можно назначать перорально. а также парентерально. Так, например. проводят пульс терапию метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом преднизолона и цитостатиков, пульс терапию ЦФА и метилпреднизолоном. Своеобразная схема приема с чередованием ГКС и цитостатиков предложена C. Conticelli. В течение первых трех дней 1- го месяца лечения внутривенно вводят метилпреднизолон(по 1000мг), последующие 27 дней метилпреднизолон ежедневно перорально в дозе 0.4 мг\кг, т. е. 28 мг примасе тела 70 кг.2 ой месяц больной принимает только хлорбутин. Этот 2 –х месячный цикл повторяют 3 раза. Общая длительность лечения составляет 6 месяцев.

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Для хронического гломерулонефрита характерно длительное многолетнее течение с периодами ремиссий и обострений. Продолжительность ремиссий и частота обострений в каждом случае могут быть различными и зависят от морфологического типа и клинической формы гломерулонефрита.
Доброкачественным и медленным течением отличаются латентная и гематурическая формы ХГН: продолжительность компенсированной стадии составляет многие годы и даже десятилетия. У больных с латентной формой (с изолированным мочевым синдромом) при соблюдении режима труда, диеты и при отсутствие интеркурентных заболеваний признаки хронической почечной недостаточности отсутствуют на протяжении 20 – 40 лет, а иногда и более.
Тяжелым и относительно быстрым прогрессированием характеризуется смешенная форма, при которой лабораторные и клинические признаки почечной недостаточности выявляются уже спустя 5 – 7 лет от начала заболевании, а иногда и раньше. В прогностическом отношении это наиболее не благоприятная форма.

Глюкокортикоиды (ГК) в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов.

Механизмы действия. ГК обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной стороны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой - в иммунный ответ, причем больше в клеточный, чем в гуморальный.

Главными механизмами действия ГК, приводящими в конце концов к подавлению воспалительной реакции и иммунного ответа, являются:

Перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает поступление воспалительных и иммунных клеток в очаг воспаления, препятствует их межклеточным взаимодействиям и тем самым тормозит развитие воспалительной, а также локальной и системной иммунной реакций;

Подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, активных радикалов кислорода, протеолитических энзимов и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток, которые являются для них мишенями (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию. ГК вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности ГК связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

ГК нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, в результате чего меньшее их число проникает через капиллярную стенку в очаг воспаления. В фармакологических дозах ГК лишь умеренно нарушают выделение лизосомальных энзимов, респираторный взрыв
и хемотаксис в областях воспаления. ГК тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (IL-1, IL-6, TNF и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время ГК тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов.

При внутривенном введении в высоких дозах ГК вызывают ряд реакций, которые не наблюдаются в обычных фармакологических дозах: подавляют продукцию супероксидных анионов и ФАТ, изменяют химический состав БМК с последующим снижением протеинурии.

Влияние на иммунный ответ. У человека ГК вызывают заметную, но преходящую лимфопению, связанную с перераспределением лимфоцитов в костный мозг. ГК подавляют представление антигена макрофагами Т-клеткам, активацию Т-лимфоцитов (за счет снижения продукции IL-2), уменьшают образование, пролиферацию и функциональную активность хелперных, супрессорных и цитотоксических T-лимфоцитов.

В отличие от Т-клеток В-клетки менее чувствительны к ГК. Влияние ГК на продукцию антител зависит от дозы: низкие дозы не влияют, высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счет подавление активности Т-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах ГК дополнительно к предыдущему оказывают следующее влияние на иммунный ответ: более выраженное действие на Т-клетки; подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость БМК; снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

Для клинических целей важно помнить: для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы ГК, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие дозы ГК.

Общие показания для назначения ГК при нефритах. Общими показаниями для назначения ГК при нефритах являются выраженная активность почечного процесса, наличие нефротического синдрома без выраженной гипертонии и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефрит). Лечение менее перспективно при ФСГС, мезангиокапиллярном и диффузном фибропластическом ГН.

Частные показания при отдельных клиникоморфологических вариантах ГН будут рассмотрены ниже.

Методы (схемы) глюкокортикоидной терапии при нефритах . Возможны различные способы (режимы) применения ГК при ГН. Для достижения эффективных концентраций ГК в областях иммунного воспаления и отека в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения ГК. При первом способе используют длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз ГК (преднизолона) внутрь, при втором - внутривенное введение сверхвысоких доз (так называемых пульсов) ГК (метилпреднизолона или преднизолона).

Ежедневный прием высоких доз преднизолона внутрь . В зависимости от тяжести ГН преднизолон в высоких дозах (1-2 мг/кг в день в течение 1-2 мес) можно давать внутрь или отдельными дозами 2-3 раза в день, или однократно утром. В первом случае, при дробном приеме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинических признаках улучшения) переводить больного с дробного на однократный прием. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

Прием высоких доз преднизолона через день . При приеме ГК через день значительно меньше, чем при ежедневном приеме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приема. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном . Для быстрого достижения очень высоких концентраций ГК в плазме крови внутривенные пульсы метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Число осложнений, как правило, было невелико. Аналогичный подход применяется для лечения быстропрогрессирующего ГН с полулуниями (как его идиопатической формы, так и у больных с системными заболеваниями) и других тяжелых форм ГН, протекающих и без образования полулуний (например, диффузного пролиферативного ГН у больных системной красной волчанкой). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют еще 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата. Располагая почти 20-летним опытом применения такого метода введения ГК, мы считаем его относительно безопасным способом для быстрого достижения контроля над тяжелым воспалением клубочков. Метод противопоказан больным с тяжелой гипертонией, а также с сопутствующими миокардитом или выраженной кар-диомиопатией.

Поддерживающая терапия . После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока или при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10-20 мг). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при ГН, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, что может вызвать тяжелые побочные эффекты. В то же время терапия через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, даже когда доза ГК для альтернирующей терапии в 2-3 раза выше, чем при ежедневном приеме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии ГК считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного прием».

Если для подавления активности ГН или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы ГК и если быстро появляются побочные эффекты ГК-терапии, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы ГК и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.

Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Нежелательные эффекты ГК могут быть острыми (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и хроническими (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, остеопороз, асептические некрозы костей, переломы костей, акне и оппортунистические инфекции). Первые исчезают после отмены ГК-терапии, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Резкая отмена ГК после их длительного приема ведет к опасному для жизни адреналовому кризу, который связан с подавлением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и свидетельствует о необходимости заместительной терапии. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с теплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.

М. С. Игнатова и Ю. Е. Вельтищев (1982) рекомендуют назначать преднизолон при нефротической форме гломерулонефрита (гормоночувствительном варианте с минимальными изменениями) в течение 2 — 4 — 8 нед в суточной дозе 2 мг/кг с постепенным снижением в дальнейшем; возможен прерывистый курс длительностью до 2 лет.

При нефротической форме гломерулонефрита с частыми рецидивами и гормонозависимом варианте (минимальные изменения, мембранопролиферативный тип) авторы рекомендуют назначать преднизолон — 2 мг/(кг-сут) 6 нед — с гепарином — 100 — 200 ЕД/(кг-сут) и лейкеран — 0,2 — 0,25 мг/(кг-сут), затем 1 / 2 дозы, длительность применения — 6 мес.

При длительном назначении глюкокортикоидов таким детям следует контролировать (хотя бы пробой с АКТГ) функциональное состояние собственной коры надпочечников у ребенка. Угнетение ее увеличивает риск рецидива заболевания . При смешанной форме гломерулонефрита (стойкое повышение артериального давления, явная и длительная гематурия, протеинурия, снижение функции почек, сывороточного комплемента) рекомендуют перед выбором медикаментозного лечения произвести биопсию почек.

Если этот синдром является результатом фокального или сегментарного гиалиноза, то глюкокортикоиды можно назначать, хотя они и малоэффективны; некоторый результат возникает и от иммунодепрессантов. При гломерулонефрите с нефротическим синдромом и гистологи ческой картиной, характеризующейся пролиферативными, пролиферативно-мембранозными изменениями, глюкокортикоиды неэффективны и опасны.

Все же при некоторых формах тяжелого гломерулонефрита удается получить терапевтический эффект, применяя «ударную» терапию кортикостероидами по методу, используемому у больных с явлениями отторжения пересаженной почки .

«Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова

Прием кортикостероидов (особенно не задерживающих воду и натрий) на протяжении 3 — 5 дней, даже в высоких дозах, обычно не вызывает осложнений. Более же длительный их прием может привести к тяжелым нежелательным симптомам, появляющимся нередко уже дней через 7 после начала лечения. Выраженность их зависит от длительности назначения и дозы препарата. Осложнения, вызываемые глюкокортикоидами, могут…

Глюкокортикоиды нарушают развитие и эпифизарных хрящей. При длительном приеме препаратов в них обнаружены уменьшение зоны пролиферации, нарушение расположения хрящевых клеток, снижение содержания нейтральных и кислых мукополисахаридов, числа костных балок и пр. Нарушая развитие хрящевой и костной ткани, глюкокортикоиды задерживают рост ребенка. Если вводимая доза превышает суточную продукцию гормонов корой надпочечников, то отставание в росте особенно…

Глюкокортикоиды нарушают функцию желудочно-кишечного тракта, так как угнетают пролиферацию клеток и тормозят естественный процесс регенерации слизистой оболочки желудка и кишечника. В результате возникают микроэрозии. К тому же глюкокортикоиды повышают секрецию желудочного сока и снижают синтез мукополисахаридов, входящих в состав слизи, предохраняющей слизистую оболочку от повреждений, что способствует развитию пептических язв желудка. В связи с этим…

Длительное назначение глюкокортикоидов может привести к появлению точечных и задних субкапсулярных катаракт и глаукомы, а также к возникновению миопатий, заключающихся в появлении мышечной слабости, нарушении нормальных движений ребенка. Чем он моложе, тем легче это осложнение возникает и тяжелее выражено. Фторсодержащие препараты, в частности триамцинолон, чаще вызывают миопатию. Проявляется она в симметричных поражениях мышц проксимальных отделов…

Иногда глюкокортикоиды увеличивают возбудимость ЦНС и без предшествующего повышения артериального давления, вызывая сначала хорошее настроение (эйфорию), затем нарушая сон, вызывая раздражительность и, наконец, даже судороги типа grandmal. Это может быть и у детей без соответствующей наследственности. Тормозя использование глюкозы тканями и увеличивая ее образование из аминокислот, они приводят к развитию гипергликемии и даже глюкозурии, т….

Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто в первую очередь путём этиологического подхода к лечению, однако такое лечение гломерулонефрита возможно лишь у немногих больных. Этиологическое лечение - это применение антибиотиков при постстрептококковом нефрите и нефрите, связанном с подострым инфекционным эндокардитом; противовирусных препаратов при вирус-ассоциированном гломерулонефрите; специфическое лечение сифилитического и малярийного, паратуберкулёзного нефрита с освобождением от иммунных комплексов и полным излечением; удаление опухоли при паранеопластическом нефротическом синдроме; прекращение приёма соответствующего препарата, вызвавшего лекарственный нефрит; стойкое воздержание при алкогольном нефрите, исключение аллергизирующих факторов при атопическом нефрите.

Возможность обратного развития при своевременном устранении этиологического фактора вполне реальна, о чём свидетельствуют наши наблюдения за больными нефритом, обусловленным подострым инфекционным эндокардитом, паранеопластическим нефритом, паратуберкулёзным IgA-нефритом и др.

Патогенетическое лечение гломерулонефрита

Привести к обратному развитию гломерулонефрита, остановить или замедлить его прогрессирование может патогенетическое лечение гломерулонефрита, направленные на те или иные звенья патогенеза: иммунные процессы, воспаление, внутрисосудистую коагуляцию. В определённой степени к патогенетической относится и антигипертензивная терапия, а в отдельных случаях - и диуретическая терапии.

Большая часть средств патогенетической терапии нефритов (глюкокортикоиды , цитостатики, в том числе селективные, гепарин, плазмаферез) имеет широкий диапазон действия, вмешивается в гомеостатические процессы, нередко вызывает тяжёлые осложнения, что позволяет называть их методами «активной» или «агрессивной» терапии нефритов. Назначение активной терапии показано на тех этапах нефрита, когда очевидна роль иммуновоспалительных процессов или процессов внутрисосудистой коагуляции в прогрессировании заболевания.

Комплексная оценка клинических проявлений и морфологической картины болезни - оптимальный подход к определению степени активности процесса и выраженности нефросклероза.

Лечение гломерулонефрита заключается в следующем::

• при высокой активности гломерулонефрита, прежде всего гломерулонефрит с нефротическим синдромом, иммуносупрессивная терапия необходима. Лишь при наличии противопоказаний к активной терапии или невозможности её проведения по каким-либо причинам ограничиваются симптоматическим лечением, а также назначением ингибиторов АПФ и статинов;
• при впервые возникшем нефротическом синдроме, особенно без гематурии и гипертензии, показано лечение гломерулонефрита глюкокортикоидами. При последующих рецидивах лечение начинают с глюкокортикоидов (если первый эпизод лечения глюкокортикоидами был эффективен), затем назначают цитостатики или циклоспорин;
• при прогрессирующих формах нефрита (с быстрым нарастанием уровня креатинина) назначают большие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков внутрь и/или в виде пульсов;
• при латентном нефрите с протеинурией > 1 г/сут показаны ингибиторы АПФ;
• в отношении гематурических форм единой тактики нет (см. «Лечение IgA-нефропатии»).

В настоящее время для лечения нефритов применяют следующие группы лекарств: глюкокортикоиды, цитостатики, ингибиторы АПФ, антикоагулянты, антиагреганты, гиполипидемические препараты; в некоторых ситуациях большое значение имеет метод «механической» иммуносупрессии - плазмаферез.

Глюкокортикоиды и лечение гломерулонефрита

Глюкокортикоиды в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов.

Механизмы действия

Глюкокортикоиды обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной стороны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой - в иммунный ответ, причём больше в клеточный, чем в гуморальный.

Основными механизмами действия глюкокортикоидов, приводящими к подавлению воспалительной реакции и иммунного ответа, являются:

• перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает их поступление в очаг воспаления и тем самым тормозит развитие воспалительной реакции;
• подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, активные радикалы кислорода, протеолитические энзимы и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию

Глюкокортикоиды вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности глюкокортикоидов связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

Глюкокортикоиды нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (IL-1, IL-6, ФНО-а и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время глюкокортикоиды тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов.

Кроме того, при внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды изменяют химическую структуру базальной мембраны клубочков с последующим снижением протеинурии.

Влияние на иммунный ответ

У человека глюкокортикоиды вызывают преходящую лимфопению, подавляют представление макрофагами антигена Т-клеткам, активацию Т-лимфоцитов (за счёт снижения продукции IL-2) - хелперных, супрессорных и цитотоксических субпопуляций.

В отличие от Т-клеток В-клетки менее чувствительны к глюкокортикоидам. Влияние глюкокортикоидов на продукцию антител зависит от дозы: низкие не влияют на неё, высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счёт подавления активности Т-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды оказывают более выраженное действие на Т-клетки: подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость базальной мембраны клубочков; снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

С клинических позиций важно помнить: для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы глюкокортикоидов, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие дозы глюкокортикоидов.

Показания к назначению глюкокортикоидов при нефритах

Общими показаниями для назначения глюкокортикоидов при нефритах являются:

• выраженная активность почечного процесса;
• наличие нефротического синдрома без выраженной гипертензии и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефрит).

Лечение менее перспективно при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, мезангиокапиллярном гломерулонефрите и диффузном гломерулосклерозе в исходе любого варианта гломерулонефрита.

Частные показания при отдельных клинико-морфологических вариантах гломерулонефрита будут рассмотрены ниже.

Методы (схемы) глюкокортикоидной терапии при нефритах

Возможны различные способы (режимы) применения глюкокортикоидов при гломерулонефрите. Для достижения эффективных концентраций глюкокортикоидов в областях иммунного воспаления и отёка в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения глюкокортикоидов - длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз глюкокортикоидов (преднизолон) внутрь и внутривенное введение сверхвысоких доз (так называемые пульсы) глюкокортикоидов (метилпреднизолон или преднизолон).

Ежедневный приём высоких доз преднизолона внутрь

В зависимости от тяжести гломерулонефрита преднизолон в высоких дозах можно давать внутрь в 2-3 приёма (основную часть в утренние часы) или однократно утром. В первом случае, при дробном приёме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинические признаки улучшения) переводить больного с дробного на однократный приём. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

Приём высоких доз преднизолона через день

При приёме глюкокортикоидов через день значительно меньше, чем при ежедневном приёме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приёма. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Для быстрого достижения очень высоких концентраций глюкокортикоидов в плазме крови внутривенные пульсы метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Число осложнений, как правило, было невелико. Аналогичный подход применяется для лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями и других тяжёлых форм гломерулонефрита, протекающих и без образования полулунии (например, диффузного пролиферативного гломерулонефрита у больных системной красной волчанкой). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют ещё 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата. Располагая почти 30-летним опытом применения такого метода введения глюкокортикоидов (с 1977 года), мы считаем его относительно безопасным способом для быстрого достижения контроля над тяжёлым воспалением клубочков. Метод противопоказан больным с тяжёлой гипертензией, а также с миокардитом или выраженной кардиомиопатией.

Поддерживающая терапия

После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока, а при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10-20 мг/сут). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при гломерулонефрите, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, при этом приём препарата через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, в том числе и когда доза глюкокортикоидов для альтернирующей терапии в 2-3 раза выше, чем при ежедневном приёме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии глюкокортикоидами считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного приёма.

Если для подавления активности гломерулонефрита или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы глюкокортикоидов, если быстро появляются побочные эффекты терапии глюкокортикоидами, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы глюкокортикоидов и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.

Побочные эффекты глюкокортикоидов

Нежелательные эффекты глюкокортикоидов могут возникать быстро (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и через некоторое время после начала лечения (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, стероидный диабет, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне и оппортунистические инфекции). Первые исчезают после отмены терапии глюкокортикоидами, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Резкая отмена глюкокортикоидов после их длительного приёма ведёт к опасному для жизни адреналовому кризу. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с тёплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.

Цитостатические (цитотоксичные) препараты и лечение гломерулонефрита

Алкилирующие агенты (циклофосфамид и хлорбутин)

Циклофосфамид (ЦФА) и хлорбутин являются алкилирующими соединениями, которые при приёме внутрь всасываются в кишечнике, а затем в печени превращаются в активные метаболиты. Главный механизм действия этих метаболитов - перекрёстное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс необходимой для синтеза белка транскрипции информации и соответственно клеточного деления.

Циклофосфамид

Время полувыведения циклофосфамида 6 ч, и оно удлиняется при одновременном приёме аллопуринола. В очень высоких дозах циклофосфамид подавляет деление всех клеток организма, причём клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга. При приёме внутрь в дозах, снижающих уровень лейкоцитов крови до 3000 кл./мкл (число нейтрофилов 1500 кл./мкл), иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как Т-, так и В-клетками) подавляется. В этих дозах циклофосфамид меньше влияет на воспаление, может подавлять пролиферацию фибробластов и тем самым развитие фиброза, но его главный эффект - супрессия иммунной системы.

Приём циклофосфамида внутрь

Циклофосфамид принимают внутрь обычно в дозе 2-2,5 мг/ (кгхсут). При тяжёлом поражении почек (по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5-4 мг/кгхсут). Предполагается снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл./мкл (но не ниже 3000 кл./мкл), при этом содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл./мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно по меньшей мере через день проверять число лейкоцитов в периферической крови, чтобы при снижении числа лейкоцитов ниже допустимого уровня доза препарата могла быть уменьшена или отменена.

С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать не реже чем 1 раз в 2 нед. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.

Побочные эффекты лечения циклофосфамида

Побочные эффекты при лечении циклофосфамидом могут быть краткосрочными, исчезающими после прекращения лечения (тошнота, рвота, понос, алопеция и инфекции, развивающиеся в период лейкопении), и долговременными (недостаточность гонад с вероятностью последующего бесплодия, о чём надо предупреждать больных; геморрагический цистит, тератогенный эффект, опухоли и хронические инфекции). При кумулятивной дозе до 200 мг/кг вероятность тяжёлых побочных явлений мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе выше 700 мг/кг. В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом больных (особенно мужчин молодого возраста) необходимо информировать их о возможных осложнениях. При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамида

Группа исследователей-нефрологов, возглавляемая J. Balow и A. Steinberg (национальные институты здоровья, США), в начале 80-х годов предложила для лечения больных волчаночным гломерулонефритом «пульс-терапию» циклофосфамида, которая, как считается в настоящее время, высокоэффективна и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный приём циклофосфамида внутрь. Применяли дозы 0,5-2,0 г/м 2 поверхности тела, вызывавшие падение уровня лейкоцитов максимально до 2000- 3000 кл./мкл, что происходит между 8-12-м днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й неделе. Пульсы использовали каждые 3 мес, продолжительность лечения была 2 года и более. Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 пульс в 3 мес) значительно снижается. Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес и общая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается. Инфекции, как тяжёлые, так и меньшей тяжести (например, herpes zoster), продолжали наблюдаться, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьёзной проблемой оставалась аменорея, хотя её частота несколько снизилась (45% вместо 71%, что наблюдается при длительной пероральной терапии).

В последующие годы в нашем и ещё в нескольких центрах были предложены новые режимы использования циклофосфамида, в частности увеличение частоты пульсов до 1 раза в месяц в начальной фазе терапии при лечении волчаночного, а также хронического идиопатического гломерулонефрита. Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 мес. При наличии признаков улучшения - продолжить лечение гломерулонефрита ещё в течение 3 мес; в последующем - при необходимости продолжения лечения перерывы между пульсами следует увеличить до 2-3 мес. Риск развития побочных эффектов зависит от общей дозы препарата.

При проведении пульс-терапии циклофосфамидом должны соблюдаться следующие условия:

• для предотвращения тяжёлой супрессии костного мозга доза лекарства должна соответствовать уровню СКФ, так как метаболиты циклофосфамида выводятся почками (препарат вводят внутривенно в 150-200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30-60 мин):
  • при нормальной КФ - 15 мг/кг массы тела больного (или приблизительно 0,6-0,75 г/м 2 поверхности тела);
  • при КФ менее 30 мл/мин - 10 мг/кг (или около 0,5 г/м 2).
• необходим строгий контроль уровня лейкоцитов на 10-й и 14-й день после пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов 4000 кл./мкл - повысить следующую дозу циклофосфамида на 25% (до 1 г/м 2);
• для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон 4-8 мг внутрь 3-4 раза каждые 4 ч (в качестве альтернативы - навобан или латран); можно сочетать с однократным приёмом 10 мг дексаметазона внутрь;
• для предупреждения токсического действия метаболитов циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря: стимуляция частого мочеиспускания (повышенное потребление жидкости внутрь) и приём месны, связывающей в мочевом пузыре токсичные метаболиты (4 раза через каждые 3 ч, общая доза соответствует 80% дозы циклофосфамида).

С помощью методов математического моделирования выявлены прогностические признаки, позволяющие заранее предположить чувствительность больного к терапии сверхвысокими дозами циклофосфамида, тем самым избежать необоснованного назначения иммунодепрессантов. Результаты анализа, проведённого у 44 больных гломерулонефритом, свидетельствуют о том, что:

• лечение гломерулонефрита сверхвысокими дозами циклофосфамида удовлетворительно переносят большинство (89%) больных хроническим гломерулонефритом;
• к концу лечения положительный эффект зафиксирован почти у 50% больных, ранее резистентных к пероральным методам иммунодепрессивной терапии;
• хороший отдалённый результат можно ожидать у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Точность прогноза (особенно при повышенном уровне креатинина и давности болезни более 2 лет) повышается при проведении биопсии почки: более высокую эффективность можно предположить при МН, МПГН и МКГН, более низкую - при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и склерозирующем варианте гломерулонефрите. Однако решающее значение имеет степень активности иммуновоспалительного процесса: при всех морфологических вариантах выживаемость выше при высоком морфологическом индексе активности;
• для достижения эффекта (у больных, потенциально чувствительных к циклофосфамиду) необходимо длительное лечение гломерулонефрита (не менее 6,0 г циклофосфамида в течение 6 мес и более). Недостаточное лечение резко ухудшает прогноз, особенно при повышенном уровне креатинина;
• положительный ответ больного к концу курса лечения (полная или частичная ремиссия) - показатель хорошего отдалённого прогноза;
• отсутствие непосредственного ответа делает маловероятным хороший прогноз.

Хлорбутин

Назначают в дозе 0,1-0,2 мг/кгхсут). Время полувыведения составляет 1 ч; он полностью метаболизируется. Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и чаще обратима. Побочные эффекты включают в себя желудочно-кишечные расстройства и недостаточность гонад. Более редкие побочные эффекты - лёгочный фиброз, судорожные припадки, дерматит и токсическое поражение печени. Опухоли развиваются реже, чем при лечении циклофосфамидом.

У молодых мужчин предпочтителен циклофосфамид (менее гонадотоксичен, чем хлорбутин) в дозе

Антиметаболиты и лечение гломерулонефрита

Азатиоприн

Азатиоприн - аналог пуринового основания гипоксантина - является производным 6-меркаптопурина. Метаболиты азатиоприна ингибируют ферменты, необходимые для синтеза ДНК, поэтому подавляют любой иммунный ответ, который требует клеточного деления. Азатиоприн принимают в дозе 1-3 мг/ мг/кгхсут), причём дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000 кл./мкл. Главным побочным эффектом является супрессия костного мозга, особенно нейгропения с развитием инфекций. К другим осложнениям относятся анемия, тромбоцитопения, гепатит, дерматит, стоматит, алопеция, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск развития опухолей, особенно рака кожи и лимфом.

В целом по сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление, но вызывает меньше тяжёлых осложнений. У больных с признаками почечной недостаточности азатиоприн не рекомендуется назначать вместе с аллопуринолом, который блокирует его инактивацию.

Селективные иммунодепрессанты и лечение гломерулонефрита

Циклоспорин А

Циклоспорин А - циклический полипептид грибкового происхождения - синтезирован в 1980 г. Из организма элиминируется печенью через жёлчные пути. Влияние циклоспорина А на иммунный ответ обусловлено подавлением не только активности Т-хелперов в момент представления антигена, но и продукции интерлейкина-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток, а также косвенно (через подавление Т-клеток) активации В-клеток. На уже развившийся антительный ответ циклоспорин А эффекта не оказывает.

Наибольший опыт применения циклоспорина А накоплен при почечной трансплантации. В последние годы его применяют для лечения резистентного к стероидам нефротического синдрома, причём для предотвращения нефротоксического эффекта назначают более низкие дозы, чем при почечной трансплантации. По некоторым данным, в отличие от больных с трансплантированной почкой эффективность циклоспорина А у больных гломерулонефритом не так чётко связана с концентрацией препарата в плазме крови.

Циклоспорин А может быть альтернативным методом лечения больных гломерулонефритом с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов нефротического синдрома. Главным образом, это больные с минимальными изменениями (липоидным нефрозом) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в патогенезе которых играет роль гиперпродукция лимфокинов, подавляемая циклоспорином А.

Частота положительных результатов лечения составляет при минимальных изменениях около 80%, при ФСГС - 50%. В наших наблюдениях лечение гломерулонефрита циклоспорином А сопровождалось ремиссией у 20 из 25 больных со стероидзависимым и стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Перед лечением обязательно проведение биопсии почки : склероз интерстиция, атрофия канальцев или поражение сосудов препятствуют назначению циклоспорина А. У больных старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей.

Начальная доза циклоспорина А в день для взрослых составляет 2,5-5 мг/кг, для детей - 6 мг/кг. В зависимости от морфологии гломерулонефрита снижение протеинурии обычно наблюдается в течение 1-3 мес. Уровень циклоспорина А в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но полезен для контроля за чёткостью приёма препарата больным и обнаружения возможного взаимодействия циклоспорина А с другими лекарствами. Обязателен контроль функции почек: повышение уровня креатинина на 30% по отношению к исходному требует снижения дозы циклоспорина А на 30-50%.

Наиболее серьёзные побочные эффекты - нефротоксичность, которая зависит от дозы и обычно обратима, и развитие артериальной гипертензии, что связывают со спазмом афферентной артериолы клубочков.

Другие побочные явления - гипертрихоз , гипертрофия дёсен (при последней помогает азитромицин; возможно, и метронидазол).

Нефротоксичность циклоспорина при его длительном приёме клинически часто бывает трудно оценить. Непрерывный приём циклоспорина в течение 12-38 мес сопровождается существенным нарастанием тубуло-интерстициального фиброза, причём его тяжесть в повторных биопсиях коррелирует с количеством клубочков с сегментарным склерозом в первой биопсии, уровнем креатинина в момент проведения первой биопсии, а также с дозой циклоспорина, превышающей 5,5 мг/кг в день. Развитие нефротоксичности может быть клинически не заметно, так как прямой корреляции между тяжестью структурных повреждений и состоянием почечной функции нет. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксичных препаратов, особенно НПВС, так как у больных с гиповолемией блокада выработки простагландинов может резко ухудшить почечный кровоток.

Такролимус (FK-506) и мофетила микофенолат

В настоящее время предпринимаются попытки применения в нефрологии новых иммунодепрессантов - такролимуса и мофетила микофенолата.

Такролимус (FK-506) - ингибитор кальцинейрина, по механизму действия близок к циклоспорину А, относительно селективно подавляет CD4 Т-хелперы; возможно, несколько сильнее подавляет высвобождение цитокинов; не исключено тормозящее действие на продукцию фактора сосудистой проницаемости. В эксперименте введение FK-506 предупреждало развитие аутоиммунного нефрита у крыс.

Такролимус обладает тем же спектром многочисленных побочных эффектов, что и циклоспорин А: острой и хронической нефротоксичностью, нейротоксичностью, гипертензией, гиперлипидемией, повышением уровня калия и мочевой кислоты.

Мофетила микофенолат, производное микофеноловой кислоты - ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, истощающий запасы гуанидиновых нуклеотидов в клетках, селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и образование цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, ингибирует гликозилирование адгезивных молекул, что может влиять на приток лимфоцитов в очаги воспаления в отторгаемых трансплантатах. Применяют в первую очередь в трансплантологии. Подавляет в культуре ткани пролиферацию мезангиальных клеток крысы и человека без развития клеточного некроза или апоптоза.

Мофетила микофенолат вызывает ряд серьёзных побочных эффектов со стороны ЖКТ: тошноту, рвоту, диарею, - из-за которых приходится снижать дозу препарата или даже отменять лечение гломерулонефрита. Лейкопения развивается с такой же частотой, как и при назначении азатиоприна. Возрастает риск развития оппортунистических инфекций.

Новая форма препарата (майфортик), растворимая только в кишечнике, вызывает меньше побочных явлений со стороны ЖКТ и открывает путь более широкому применению этого препарата.

Клинические наблюдения при гломерулонефрите пока немногочисленны. Так, F. Schweda и соавт. (1997) добились ремиссии при лечении такролимусом молодой женщины с минимальными изменениями клубочков и НС, резистентным к глюкокортикоидам и циклоспорину А, в течение 20 мес без видимых побочных явлений. М. Choi и соавт. (1997) использовали мофетила микофенолат для лечения 8 больных со стероид- или циклоспорин А-зависимым нефротическом синдроме (с различной морфологической основой) - состояние улучшилось у 6 больных. Наибольший опыт получен в контролируемых испытаниях у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом, где мофетиламикофенолат применялся как подавляющая или поддерживающая терапия. Основной вывод этих исследований: мофетила микофенолат столь же эффективен, как и циклофосфан, вызывает ремиссию нефрита, однако повышает выживаемость больных из-за меньшего числа септических осложнений.

Сочетанные схемы лечения гломерулонефрита

Среди сочетанных схем лечения наиболее распространены схемы лечения - глюкокортикоиды с цитостатиками и так называемая 4-компонентная.

Глюкокортикоиды в сочетании с различными цитостатиками можно назначать перорально, а также парентерально. Так, например, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с последующим пероральным приёмом преднизолона и цитостатиков, пульс-терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном. Применяют следующие сочетанные схемы пульс-терапии: в 1-й день внутривенно вводят 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона, в два последующих дня - только метилпреднизолон или преднизолон.

Своеобразная схема приёма с чередованием глюкокортикоидов и цитостатиков предложена С. Ponticelli и соавт. (1984). В течение первых 3 дней 1-го месяца лечения внутривенно вводят метилпреднизолон (по 1000 мг), в последующие 27 дней метилпреднизолон ежедневно перорально в дозе 0,4 мг/кг, т.е. 28 мг при массе тела 70 кг; в течение 2-го месяца лечения больной принимает только хлорбутин в весьма высокой дозе - 0,2 мг/кгхсут), т.е. 14 мг при массе тела 70 кг. Этот 2-месячный цикл повторяют 3 раза; общая длительность лечения составляет 6 мес.

Хлорбутин - доза должна быть снижена до 0,1 мг/кгхсут) при уровне лейкоцитов менее 5000 кл./мм 3 и полностью отменена при уровне менее 3000 кл./мм 3 .

Возможные модификации

Хлорбутин показан в дозе 0,1 мг/кг в день:

• у молодых мужчин для предотвращения азооспермии;
• у больных, у которых после 1-го месяца лечения развилась лейкопения.

В 1968 г. P.Kincaid-Smith предложила сочетать при лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита иммунодепрессанты (преднизолон и цитостатики) с антикоагулянтами (гепарин с последующей заменой его варфарином) и антиагрегантами (дипиридамол по 400 мг/сут). В дальнейшем такое сочетание стали называть 4-компонентной схемой. Применяют также аналогичные схемы, где вместо циклофосфамида назначают хлорбутин. Кроме того, предложена модифицированная схема: в течение 8 нед назначают преднизолон в дозе 60 мг/сут, азатиоприн по 2 мг/кгхсут), дипиридамол по 10 мг/кгхсут), гепарин - в дозе, вызывающей удвоение тромбинового времени. Затем в течение года продолжают лечение гломерулонефрита азатиоприном и дипиридамолом в этих же дозах, а гепарин заменяют фенилином (в дозе, вызывающей удвоение протромбинового времени). Рекомендуются аналогичные схемы без преднизолона.

У некоторых больных с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью агрессивное лечение кортикостероидами и/или цитостатиками может улучшить функцию почек. В то же время больные с почечной недостаточностью более чувствительны к побочному действию иммунодепрессантов. В связи с этим лечение гломерулонефрита следует применять только при реальных шансах получить улучшение.